RESUMO
PURPOSE: Our objective was to evaluate the benefit of re-exposing patients with refractory metastatic colorectal cancer (mCRC) to a combination of oxaliplatin, irinotecan and 5-fluorouracil treatment. METHODS: We retrospectively analysed patients with mCRC who received a combination of oxaliplatin, irinotecan and fluorouracil as a rechallenge regimen after progressing on the same drugs. Both FOLFOXIRI and FOLFIRINOX were used. Toxicity was evaluated for each treatment cycle, and survival analysis was performed using the Kaplan-Meier method. RESULTS: A total of 21 patients who were treated between January 2011 and December 2013 were selected for this study. Most of the patients (95.2%) had an ECOG status of 0-1. The median age at diagnosis was 52.1 years (range 36-77 years), and 14 (66.6%) patients had wild-type KRAS. Thirteen patients received FOLFIRINOX, and eight received FOLFOXIRI. Most patients had previously received at least three regimens, with 80% receiving anti-VEGF and 66% anti-EGFR antibodies. The response rate was 38%, and 24% patients had stable disease. The median time to disease progression was 4.0 months (range 1.0-9.1 months), and the median overall survival duration was 8.6 months (range 6.3-11.5 months). Most patients required dose adjustment and treatment delays. One patient experienced grade 5 neutropenic sepsis. CONCLUSIONS: Both FOLFIRINOX and FOLFOXIRI are active and potentially feasible rechallenge treatment options for heavily pretreated patients with good performance status. With dose reduction and close monitoring for toxicity, the risk of serious adverse events can be minimised.
Assuntos
Protocolos de Quimioterapia Combinada Antineoplásica/uso terapêutico , Camptotecina/análogos & derivados , Neutropenia Febril Induzida por Quimioterapia/epidemiologia , Neoplasias Colorretais/tratamento farmacológico , Resistencia a Medicamentos Antineoplásicos/efeitos dos fármacos , Fluoruracila/uso terapêutico , Leucovorina/uso terapêutico , Compostos Organometálicos/uso terapêutico , Adulto , Idoso , Protocolos de Quimioterapia Combinada Antineoplásica/farmacologia , Camptotecina/farmacologia , Camptotecina/uso terapêutico , Neutropenia Febril Induzida por Quimioterapia/etiologia , Neoplasias Colorretais/mortalidade , Neoplasias Colorretais/patologia , Progressão da Doença , Intervalo Livre de Doença , Esquema de Medicação , Combinação de Medicamentos , Feminino , Fluoruracila/farmacologia , Humanos , Irinotecano , Estimativa de Kaplan-Meier , Leucovorina/farmacologia , Masculino , Pessoa de Meia-Idade , Compostos Organometálicos/farmacologia , Compostos Organoplatínicos/farmacologia , Compostos Organoplatínicos/uso terapêutico , Oxaliplatina , Retratamento/efeitos adversos , Retratamento/métodos , Estudos Retrospectivos , Resultado do TratamentoRESUMO
O tumor de Wilms (TW) é uma neoplasia renal infantil, de histologia trifásica, composta pelos componentes epitelial, estromal e blastematoso, que recapitula o rim fetal. Pode ser uni ou bilateral, desenvolvendo-se a partir de células do blastema metanéfrico que são incapacitadas de completar sua diferenciação durante a diferenciação do rim. A maioria dos TWs é esporádico, resultado de mutações somáticas, restritas ao tecido tumoral. Aproximadamente 30% dos TWs apresentam mutações nos genes WT1, WTX e CTNNB1. Porém, 70% dos casos de TW ainda continuam sem nenhuma alteração associada. Neste sentido, este projeto tem por objetivo a validação de alterações somáticas e de novo associadas ao desenvolvimento de TW, previamente identificadas por nosso grupo de pesquisa através do sequenciamento de exoma. O sequenciamento de exoma partiu de 4 amostras associadas a um caso de TW esporádico de histologia favorável: amostras tumoral e sanguínea do probando e amostras sanguíneas dos progenitores. Para este estudo, inicialmente, as variantes identificadas foram filtradas daquelas presentes no dbSNP. Para seleção das candidatas a variantes, foram estabelecidos os seguintes critérios: a base deveria ter sido representada pelo menos 10 reads e a base variante estar presente em pelo menos 20%, e não estar localizada em regiões de alta similaridade ou repetitivas do genoma. Para seleção dos candidatos a variantes de novo nenhum read da base variante poderia estar presente no sangue dos progenitores). Para as variantes que ocorreram dentro da região codificadora do gene, foram selecionadas as alterações missenses (alteração de aminoácido) classificadas como patogênicas em pelo menos um programa de predição (SIFT e/ou Polyphen2), variantes nonsense (sem sentido - que codifica um códon de parada), deleções e inserções. Para as variantes que ocorrem fora da região codificadora foram selecionados as alterações em sítios de splice. Das 84 alterações de novo encontradas, selecionamos 11 variantes para a validação por sequenciamento capilar, duas que levavam a códon de parada prematuro na proteína, uma em sítio de splice, além de 8 variantes missenses (que levavam a alteração de amino acido na proteína).Destas 11 variantes, 4 não foram confirmadas, 6 apresentaram a variante em pelo menos um dos progenitores (alteração herdada) e apenas 1 alteração foi confirmada como sendo uma variação de novo. A variante missense resultante da alteração (A>G) que leva a mudança de aminoácido (Asn>Asp), foi encontrada no gene PARD6B que codifica uma proteína citoplasmática envolvida na divisão celular e em processos de polarização celular, sendo importante para o desenvolvimento embrionário e remodelação tecidual. Com relação às alterações somáticas, 8 mutações missense foram selecionadas para validação. Após o sequenciamento capilar, 6 alterações não foram confirmadas na amostra tumoral. Para as duas alterações restantes, confirmadas em tecido tumoral, apenas uma foi confirmada como sendo uma alteração somática. A variação (G>A) com troca de aminoácido (Glu>Lys) foi encontrada no gene DROSHA, que apresenta um papel central na via de biogênese de microRNAs. Essa alteração ocorre exatamente no códon que abrange um dos sítios de ligação do cofator magnésio que é essencial para o funcionamento da proteína codificada por este gene. Esta alteração foi identificada em 9,3% das 97 amostras de TW avaliadas, mostrando tratar-se de uma mutação recorrente neste tumor.
Colorectal cancer (CRC) is the third tumor with greater frequency in the population, and approximately 15 % of patients have metastatic disease at diagnosis. Chemotherapy for these cases is based many times on the use of conventional chemotherapy associated with the use of bevacizumab and cetuximab. Because of limitations in identifying adverse drug reactions (ADRs) related to the use of monoclonal antibodies (AMs) in clinical trials, we considered necessary to analyze ADRs in the clinical practice scenario. The aim of this study is to identify the frequency of adverse drug reactions in patients undergoing antineoplastic therapy for the treatment of metastatic colorectal cancer with monoclonal antibodies, and to verify for risk factors of adverse reactions from the use of antibodies, and to characterize the adverse drug reactions according to causality. It is a retrospective cross-sectional study that examined 168 chemotherapy regimens for patients treated at the Hospital AC Camargo with metastatic CRC who received or not AMs between 2006 and 2012. Data were retrieved from the medical charts. ADRs were classified according to the Naranjo algorithm. Results: The main ADRs identified in patients using cetuximab were gastrointestinal disorders (73 events), dermatological disorders (64 events) and musculoskeletal disorders (41 events); and in patients who received bevacizumab was gastrointestinal disorders (44 events) and musculoskeletal (34 events). Patients who received cetuximab had more dermatologic ADRs (p=0.001). No significant associations were identified between clinical characteristics and risk factors for development of ADRs. Regarding causality, in accordance with the algorithm Naranjo, hematological ADRs were classified as doubtful and likely musculoesqueletic, and dermatologic have been defined as possible when used cetuximab and bevacizumab. Gastrointestinal ADRs were classified as possible. Conclusions: There were no identified risk factors that influence the occurrence of ADRs and regarding causality ADRs in dermatological patients using cetuximab were defined