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A pesar de los avances en los protocolos de tratamiento y en las medidas de soporte en pacientes con Leucemia Mieloide Aguda (LMA), 27% presentan recaídas de la enfermedad. Esto se debe, entre otras causas, a la persistencia de pequeñas cantidades de células malignas (blastos) resistentes a la terapia. Estas pequeñas cantidades de blastos remanentes se denominan Enfermedad Mínima Residual (EMR). La determinación de EMR requiere de técnicas no solo muy sensibles, sino también específicas, y permite evaluar la respuesta individual a la terapia. La introducción de la EMR como parámetro de respuesta y estratificación está bien definida en Leucemia Linfoblástica Aguda (LLA). Por el contrario, aunque existen publicaciones sobre el impacto pronóstico de la EMR en LMA, aún no se encuentra incluida en forma sistemática en los protocolos nacionales actuales, entre otros motivos, por lo laborioso de la determinación y por la necesidad de validación de la misma. Debe tenerse en cuenta que el inmunofenotipo de los blastos mieloides suele ser más heterogéneo que el de los blastos en LLA, presentando, en muchos casos, subpoblaciones diferentes entre sí, lo cual dificulta su detección certera y no hay consenso definido en cuanto a la metodología más eficaz. En este trabajo describimos una nueva estrategia de marcación y análisis estandarizada en un estudio multicéntrico internacional para LMA y la utilidad de la EMR como parámetro de respuesta y de estratificación. Asimismo, detallamos los resultados preliminares de nuestra cohorte de pacientes (AU)

Despite the improvement in treatment and supportive care of patients with Acute Myeloid Leukemia (AML), 27% of them relapse. This is due to the persistence of small amounts of malignant cells (blasts) resistant to therapy, among other causes. These small amounts of blasts are called Minimal Residual Disease (MRD). The determination of MRD requires not only techniques with high sensitivity but also with high specificity, and allows to evaluate the individual response to treatment. The introduction of MRD as a response parameter is well established in Acute Lymphoblastic Leukemia (ALL), and it is used in current stratification protocols. On the other hand, even though there are some reports regarding the prognostic impact of MRD in AML, it is still not included in the current national protocols due to the lack of validation of the determination, among other causes. This is due to the fact that the immunophenotype of myeloid blasts is more heterogeneous than in ALL, presenting different subpopulations, which difficults their accurate detection. Thus, there is still no consensus regarding the most effective approach. In this article, we describe a new staining and analysis strategy standardized by an international multicentric study, and the utility of EMR as a response and stratification parameter. Additionally, we show the preliminary results of our patient cohort. (AU)

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La mayoría de las Leucemias Agudas (LA) pediátricas pueden clasificarse como Linfoblásticas (principalmente de fenotipo B o T) o Mieloblásticas dependiendo del linaje celular de los blastos, recibiendo tratamiento específico de acuerdo a esta caracterización. La inmunotipificación de las LA se basa en la evaluación de la expresión de antígenos de superficie y/o intracitoplasmáticos de diferenciación linfoide (B o T) o mieloide (My) en los blastos, lo cual permite definir la estirpe celular y clasificar la LA de acuerdo al grado de maduración. Sin embargo, existen grupos particulares poco frecuentes de LA cuya clasificación resulta dificultosa y por eso se las denomina LA de linaje ambiguo (fenotipo mixto/indiferenciadas) y LA de linaje dendrítico. Las de fenotipo mixto son aquellas en las que los blastos expresan marcadores de más de un linaje, y las indiferenciadas aquellas que no expresan antígenos específicos para ningún linaje. Diferentes convenciones se han ido desarrollando para definir y clasificar estos fenotipos inusuales, siendo la más actualizada la propuesta por la Organización Mundial de la Salud (2008). De acuerdo a estas pautas, de 1301 casos de LA diagnosticados entre abril de 1994 y abril de 2009, 28 fueron re-clasificados como LA de linaje Ambiguo, 3 como leucemia mieloide aguda minimamente diferenciadas y 3 como LA de células dendríticas. Debido a lo infrecuente de estos casos, su caracterización resulta relevante, ya que la bibliografía presenta, en general, sólo comunicaciones esporádicas de estos fenotipos particulares. Dada la importante casuística del Hospital Garrahan y el amplio seguimiento de los pacientes, el relevamiento de estos casos inusuales permite caracterizarlos desde el inmunofenotipo, la morfología/citoquímica, la citogenética/biología molecular y evaluar su presentación clínica, evolución, respuesta al tratamiento y sobrevida libre de eventos con la finalidad de colaborar con la definición de su pronóstico y eventualmente con la elaboración de protocolos de tratamiento diferenciados para estos subgrupos de LA (AU)

The majority of childhood acute leukemias (AL) can be classified as lymphoblastic (mainly phenotype B or T) or myeloblastic, depending on the cell lineage of the blasts, requiring specific treatment according to this characterization. Immunotypification of AL is based on surface and/or intracytoplasmic antigen expression with lymhoid (B or T) or myeloide (My) blast differentiation, allowing definition of cell lineage and classification of the AL according to the grade of maturation. Nevertheless, there are rare cases of AL that are difficult to classify, denominated AL of ambiguous lineage (mixed/undifferentiated lineage) and acute dendritic cell leukemia. In AL of the mixed phenotype, the blasts express markers of more than one lineage and in undifferentiated AL, the blasts lack antigen expression of any specific lineage. Different conventions have tried to define and classify these unusual phenotypes, among which the most recent proposal of the World Health Organization (2008). According to the criteria of the latter, of 1301 cases of AL diagnosed between April 1994 and April 2009, 28 were re-classified as AL of ambiguous lineage, 3 as minimally differentiated acute myeloid leukemia, and 3 as acute dendritic cell leukemia. Characterization of these cases is important, as in the literature only sporadic reports of these rare phenotypes are found. Given the large number of patients with a long follow-up of the Garrahan Hospital, a review of these unusual cases allowed characterization from the point of view of the immunophenotype, morphology/cytochemistry, cytogenetics/molecular biology and to evaluate clinical presentation, evolution, response to treatment, and event-free survival to help define the prognosis and develop protocols for the treatment of these subgroups of AL (AU)

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Mutations in IFNGR1, IFNGR2, IL12RB1, IL12B, STAT1 and NEMO result in a common clinical phenotype known as Mendelian Susceptibility to Mycobacterial Diseases (MSMD). Interleukin-12 receptor beta1 (IL-12Rbeta1) deficiency is the most common genetic etiology for MSMD. Known mutations affecting IL12RB1 are recessively inherited and are associated with null response to both IL-12 and IL-23. Mutation IL12RB1 1623_1624delinsTT was originally described in 5 families from European origin (2 from Germany; 1 from Cyprus, France and Belgium). Interestingly, this same mutation was found in an unexpectedly high prevalence among IL-12Rbeta1 deficient patients in Argentina: 5-out-of-6 individuals born to unrelated families carried this particular change. To determine whether mutation 1623_1624delinsTT represents a DNA mutational hotspot or a founder effect, 34 polymorphic markers internal or proximal to IL12RB1 were studied in the Argentinean and the Belgian patients. A common haplotype spanning 1.45-3.51Mb was shared by all chromosomes carrying mutation 1623_1624delinsTT, and was not detected on 100 control chromosomes. Applying a modified likelihood-based method the age of the most recent common ancestor carrying mutation 1623_1624delinsTT was estimated in 475 years (95% CI, 175-1275), which is the time when the Spaniards initiated the colonization of the Americas. Mutation 1623_1624delinsTT represents the first founder effect described on IL-12Rbeta1, the most frequently affected gene in MSMD, and affecting patients with European ancestors. The reason(s) behind the persistency of this mutation across multiple generations, its relative high prevalence, and any potential selective advantage are yet to be established.

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Objetivos. Evaluar los efectos clínicos y preventivos de la inmunoterapia sublingual (SLIT) con respecto a la aparición de asma persistente, nuevas sensibilizaciones, síntomas clínicos e hiperreactividad bronquial (HRB). Los objetivos secundarios fueron: evaluar la magnitud del efecto clínico y el efecto sobre la HRB; ver la seguridad y adhesión a la SLIT. Material y métodos: Participaron 216 niños, de ambos sexos, entre 5 y 17 años, pacientes del Hospital Cuasso al Monte, Varese, Italia, con rinitis alérgica de al menos 2 años de evolución, con o sin síntomas de asma intermitente, y con diagnóstico de etiología alérgica confirmado para ácaros, gramíneas, árboles y malezas. Se excluyeron pacientes con asma persistente o VEF1 <80%, uso previo de inmunoterapia, anormalidades anatómicas de las vías aéreas superiores, enfermedades sistémicas crónicas (malignas o autoinmunes) y sensibilizaciones a epitelios y hongos anemófilos. Para los diagnósticos de rinitis y asma se emplearon las guías actuales (ARIA, GINA). Se realizaron prick test con panel estándar de alérgenos relevantes (ALK Abelló), histamina 1% y control negativo al principio y al final del estudio. Las pruebas de función pulmonar consistieron en espirometría computarizada con cabina pletismográfica y prueba de provocación no específica con metacolina con dosis progresivas desde 30 a 1.290 µg, durante el período de máxima exposición alérgenica según sensibilidad de cada paciente, al inicio y al final del estudio. A los pacientes con prueba negativa (descenso del VEFI <20%) se los consederaba con diagnóstico de rinitis exclusivamente. El estudi tuvo un período basal de 1 año de observación y luego una fase de aleatorización de 3 años de tratamiento abierto con dos ramas. Un grupo de pacientes utilizó drogas exclusivamente, y otro grupo drogas más SLIT (con una distribución 1/2).

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Muchos avances se han logrado en los últimos 30 años en el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda (LLA) pediática, a nivel mundial y tamibén en nuestro Hospital. Después de su apertura en agosto de 1987 hasta noviembre de 2002 fueron ingresados 989 pacientes con diagnóstico de LLA de los cuales 896 fueron evaluables. Los mismos fueron tratados con 3 protocolos sucesivos: 92 (7 LLa 87), 374 (1 LLA 90) y 430 (1 LLA 96). Las tasas de remisión completa (RC) fueron de 95,6 en el primer protocolo, 94,4 en el segundo y 96,9 en el tercero y un 2,1, 2,9 y 1,8 de los pacientes fallecieron durante la inducción en los respectivos estudios. El principal evento observado fue la recaída de la enfermedad y fallecieron en RC 6 de los pacientes del 7 LLA 87, 4,8 del 1 LLA 90 y 4,3 del 1 LLA 96. La pSLE (EE) fue de 61 (5), 63 (5) y 72 (6), respectivamente, siendo esta diferencia estadísticamente significativa (p=0,0237). El Hospital ha incorporado los métodos diagnósticos necesarios para una mejor estratificicón de los pacientes, y fueron mejoradas las medidas de soporte ofrecidas a los pacientes. Como consecuencia de los logros mencionados se observó una disminución en las tasas de muerte durante la inducción y en RC, con un aumento gradual y significativo de la pSLE. Estos resultados muestran una mejora a lo largo del tiempo y nuestros esfuerzos deben orientarse a una aún mejor optimización de las herramientas diagnósticas, terpéuticas y de soporte para lograr alcanzar los estándares internacionales pra esta población de pacientes.

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OBJECTIVE: To assess whether different types of malformation of cortical development (MCD) are associated with specific patterns of hippocampal abnormalities. METHODS: A total of 122 consecutive patients with MRI diagnosis of MCD (53 males, age range 1-58 years) were included in the study. Hippocampal measurements were made on 1-3 mm coronal T1-weighted MRIs and compared with MRIs of normal controls. RESULTS: A total of 39 patients had focal cortical dysplasia, 5 had hemimegalencephaly, 5 had lissencephaly-agyria-pachygyria, 11 had SLH, 11 had PNH, 12 had bilateral contiguous PNH, 5 had schizencephaly, and 34 had polymicrogyria. The frequency of hippocampal abnormalities in these patients with MCD was 29.5%. A small hippocampus was present in all types of MCD. Only patients with lissencephaly and SLH had an enlarged hippocampus. Abnormalities in hippocampal rotation and shape were present in all types of MCD; however, these predominated in PNH. None of the patients with lissencephaly-agyria-pachygyria or SLH had hyperintense signal on T2 or FLAIR images or abnormal hippocampal internal architecture. CONCLUSION: A small hippocampus was present in all types of MCD; however, the classic MRI characteristics of hippocampal sclerosis were often lacking. Abnormal enlargement of the hippocampus was associated with only diffuse MCD due to abnormal neuronal migration (lissencephaly-agyria-pachygyria and SLH).

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Patients with mutations in the IFNgamma/IL-12 pathway show an exquisite susceptibility to mycobacterial diseases. An IL-12Rbeta1 deficient patient with impaired intestinal absorption suffered from a 13 year culture-positive Mycobacterium bovis-BCG infection with acquired multidrug resistance. A combined parenteral and enteral anti-mycobacterial treatment, including recombinant IFNgamma, helped to clear his infection.

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A sucrose-rich diet generates time-dependent metabolic disorders similar to those found in diabetes type 2. After 8 month (mo) this diet evoked in the rat an increase of blood glucose, free fatty acids (FFA) and triacylycerides (TG) without insulin modification, an interruption of liver stearoyl-CoA desaturase-1 (SCD-1) mRNA and activity increase found at 6 mo, and an enhacement of Delta6 and Delta5 desaturase mRNA and Delta6 activity. We found that the administration of troglitazone (TRO), a peroxisome-proliferator-activated receptors gamma (PPAR-gamma) agonist, for 2 mo normalized plasma FFA, TG, and glucose without altering the insulinemia. It depressed liver SCD-1 mRNA in both control and sucrose-fed rats, decreasing the 18:1n-9/18:0 ratio in serum and liver lipids, and eliminated the increasing effect on mRNA and activity of Delta6 and Delta5 desaturases. These findings evidence again that desaturases are not affected through an insulin resistant effect evoked by the sucrose-rich diet and TRO recovers the altered metabolic plasma parameters as it corresponds to a PPAR-gamma agonist, but its effect on hepatic desaturases can not be attributed to a direct action on liver by PPAR-gamma, insulin, and even by an insulin sensitizing mechanism, suggesting it would be evoked indirectly through hepatic PPAR-alpha deactivation induced by the FFA decrease.

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