RESUMO
Chemotherapy is currently the only effective approach to treat all forms of leishmaniasis. However, its effectiveness is severely limited due to high toxicity, long treatment length, drug resistance, or inadequate mode of administration. As a consequence, there is a need to identify new molecular scaffolds and targets as potential therapeutics for the treatment of this disease. We report a small series of 1,2-substituted-1H-benzo[d]imidazole derivatives (9a-d) showing affinity in the submicromolar range (Ki = 0.15-0.69 µM) toward Leishmania mexicanaCPB2.8ΔCTE, one of the more promising targets for antileishmanial drug design. The compounds confirmed activity in vitro against intracellular amastigotes of Leishmania infantum with the best result being obtained with derivative 9d (IC50 = 6.8 µM), although with some degree of cytotoxicity (CC50 = 8.0 µM on PMM and CC50 = 32.0 µM on MCR-5). In silico molecular docking studies and ADME-Tox properties prediction were performed to validate the hypothesis of the interaction with the intended target and to assess the drug-likeness of these derivatives.
Assuntos
Benzimidazóis/química , Cisteína Proteases/metabolismo , Inibidores de Cisteína Proteinase/química , Leishmania mexicana/enzimologia , Proteínas de Protozoários/antagonistas & inibidores , Antiprotozoários/síntese química , Antiprotozoários/metabolismo , Antiprotozoários/uso terapêutico , Antiprotozoários/toxicidade , Benzimidazóis/metabolismo , Benzimidazóis/uso terapêutico , Benzimidazóis/toxicidade , Sítios de Ligação , Linhagem Celular , Sobrevivência Celular/efeitos dos fármacos , Cisteína Proteases/química , Inibidores de Cisteína Proteinase/metabolismo , Inibidores de Cisteína Proteinase/uso terapêutico , Inibidores de Cisteína Proteinase/toxicidade , Avaliação Pré-Clínica de Medicamentos , Ensaios Enzimáticos , Humanos , Ligação de Hidrogênio , Concentração Inibidora 50 , Leishmaniose/tratamento farmacológico , Simulação de Acoplamento Molecular , Estrutura Terciária de Proteína , Proteínas de Protozoários/metabolismoRESUMO
Los autores ofrecen un breve repaso de anatomía normal de la cóclea con imágenes de TC y RM a fin de posibilitar una más acabada identificación de hallazgos patológicos en pacientes con hipoacusia perceptiva
Assuntos
Humanos , Aqueduto da Cóclea , Ducto Coclear , Cóclea , Orelha Interna , Órgão Espiral , Sáculo e Utrículo , Aqueduto da Cóclea , Ducto Coclear , Cóclea/anatomia & histologia , Orelha Interna , Imageamento por Ressonância Magnética , Órgão Espiral/anatomia & histologia , Sáculo e Utrículo/anatomia & histologia , Tomografia Computadorizada por Raios XRESUMO
Los autores analizan retrospectivamente una serie de 50 pacientes con hipoacusia perceptiva. Los estudios neurofisiológicos (potenciales evocados, audiometrías y ostoemisiones) establecieron a la cóclea como lugar de origen de las hipoacusias estudiadas. Los estudios imagenológicos (TC de alta resolución y RM, incluyendo volúmenes 3D) mostraron traumatismo de peñasco (n=5), procesos infecciosos (bacterianos o virales) (n=12), otoesclerosis (n=8), antecedentes de enfermedades sistémicas con afección de cápsula ótica (n=3) y neurinomas laberínticos (n=2). En los 20 casos restantes se observaron alteraciones vinculadas con el desarrollo (Enfermedad de Mitchel, Mondini, Scheibe, Alexander, e hipoplasia del conducto coclear). La TC y la RM son capaces de mostrar con detalles la alteración estructural que afecta la cóclea y en algunas circunstancias la región pericoclear inmediata (cápsula ótica). Se puede discriminar qué porción de la cóclea es la afectada
Assuntos
Humanos , Adolescente , Adulto , Pré-Escolar , Criança , Pessoa de Meia-Idade , Doenças Cocleares , Cóclea/patologia , Perda Auditiva , Perda Auditiva Neurossensorial , Tomografia Computadorizada por Raios X , Doenças Cocleares , Cóclea/anormalidades , Cóclea/lesões , Cóclea , Perda Auditiva , Labirintite , Imageamento por Ressonância Magnética , Neuroma Acústico , Osteíte Deformante , Otosclerose , Perda Auditiva Neurossensorial/complicações , Perda Auditiva Neurossensorial/etiologia , Estudos RetrospectivosRESUMO
Los autores ofrecen un breve repaso de anatomía normal de la cóclea con imágenes de TC y RM a fin de posibilitar una más acabada identificación de hallazgos patológicos en pacientes con hipoacusia perceptiva (AU)
Assuntos
Humanos , Cóclea/diagnóstico por imagem , Aqueduto da Cóclea/diagnóstico por imagem , Ducto Coclear/diagnóstico por imagem , Orelha Interna/diagnóstico por imagem , Órgão Espiral/diagnóstico por imagem , Sáculo e Utrículo/diagnóstico por imagem , Cóclea/anatomia & histologia , Aqueduto da Cóclea/anatomia & histologia , Ducto Coclear/anatomia & histologia , Orelha Interna/anatomia & histologia , Órgão Espiral/anatomia & histologia , Sáculo e Utrículo/anatomia & histologia , Tomografia Computadorizada por Raios X , Imageamento por Ressonância MagnéticaRESUMO
Los autores analizan retrospectivamente una serie de 50 pacientes con hipoacusia perceptiva. Los estudios neurofisiológicos (potenciales evocados, audiometrías y ostoemisiones) establecieron a la cóclea como lugar de origen de las hipoacusias estudiadas. Los estudios imagenológicos (TC de alta resolución y RM, incluyendo volúmenes 3D) mostraron traumatismo de peñasco (n=5), procesos infecciosos (bacterianos o virales) (n=12), otoesclerosis (n=8), antecedentes de enfermedades sistémicas con afección de cápsula ótica (n=3) y neurinomas laberínticos (n=2). En los 20 casos restantes se observaron alteraciones vinculadas con el desarrollo (Enfermedad de Mitchel, Mondini, Scheibe, Alexander, e hipoplasia del conducto coclear). La TC y la RM son capaces de mostrar con detalles la alteración estructural que afecta la cóclea y en algunas circunstancias la región pericoclear inmediata (cápsula ótica). Se puede discriminar qué porción de la cóclea es la afectada (AU)