RESUMO
BACKGROUND: Quetiapine is a dibenzothiazepine derivative that has been established as an effective therapy for schizophrenia and bipolar disorder. A new extended-release (XR) solid formulation of quetiapine was developed in the United Kingdom and a Uruguayan company has developed a branded generic version of the innovator. OBJECTIVE: The goal of the present study was to assess the relative bioavailability of a new XR formulation of quetiapine 300 mg versus the XR reference product after the administration of a high-fat breakfast as required to assume bioequivalence according to the Uruguayan regulatory authority. METHODS: This was a randomized-sequence, open-label, 2-period crossover study performed in healthy Uruguayan volunteers with a washout period of 7 days. One tablet of quetiapine XR 300 mg (test and reference formulations) was administered as a single oral dose, and blood samples were collected over 36 hours. Plasma quetiapine concentration was measured by using HPLC. Plasma concentration-time curves were plotted for each volunteer, and AUC from 0 to 36 hours (AUC(0-36)), AUC(0-∞), C(max), and T(max) were calculated. A priori bioequivalence requirements were set to require a 90% CI of the test/reference ratios for AUC and C(max) values that were between 0.80 and 1.25. Adverse events were determined using clinical assessment, laboratory test results, and monitoring of vital signs throughout the study. Study subjects were asked to report any adverse events at any time during the study. RESULTS: Twenty-four healthy volunteers (12 men, 12 women) were enrolled and completed the study (mean [SD] age, 31 [6.5] years; weight, 68 [12] kg; height, 1.69 [0.09] m; body mass index, 23.7 [3.2] kg/m(2)). Arithmetic mean (SD) of AUC(0-36), AUC(0-∞), C(max), and T(max) were 3279 (1169) ng/mL/h, 3731 (1332) ng/mL/h, 341.5 (108.3) ng/mL, and (median [range]) 5.0 (1.5-12.0) hours, respectively, for the test formulation and 3528 (1308) ng/mL/h, 3546 (1350) ng/mL/h, 365.9 (136.4) ng/mL, and (median [range]) 5.0 (2.5-10.0) hours, respectively, for the reference formulation. The geometric mean (90% CI) for the test/reference ratio of the log-transformed AUC(0-36), AUC(0-∞), and C(max) values were: 0.99 (0.91-1.07), 1.06 (0.95-1.18), and 0.94 (0.84-1.05), respectively. The frequency of reported adverse events was: hypotension (27%), dry mouth (27%), dizziness (10%), headache (7%), and nausea (7%). The difference between formulations was not statistically significant (P > 0.05). CONCLUSIONS: This single-dose study found that the test and reference formulations of quetiapine met the regulatory criteria for bioequivalence among healthy male and female volunteers who took the medicines after a high-fat breakfast. Both products were generally well tolerated.
Assuntos
Antipsicóticos/farmacocinética , Dibenzotiazepinas/farmacocinética , Gorduras na Dieta/administração & dosagem , Administração Oral , Adulto , Antipsicóticos/administração & dosagem , Antipsicóticos/efeitos adversos , Área Sob a Curva , Disponibilidade Biológica , Cromatografia Líquida de Alta Pressão , Estudos Cross-Over , Preparações de Ação Retardada , Dibenzotiazepinas/administração & dosagem , Dibenzotiazepinas/efeitos adversos , Feminino , Humanos , Masculino , Período Pós-Prandial , Fumarato de Quetiapina , Comprimidos , Equivalência Terapêutica , Uruguai , Adulto JovemRESUMO
BACKGROUND: Imatinib is a tyrosine kinase inhibitor that has been established as a highly effective therapy for chronic myelogenous leukemia and gastrointestinal stromal tumors. A new generic, once-daily 400-mg tablet of imatinib has been developed by a pharmaceutical company in Argentina, where the regulatory standard for marketing authorization of an imatinib generic is in vitro dissolution testing. OBJECTIVE: The aim of this study was to assess the bioequivalence of a new generic film-coated test tablet formulation versus a film-coated reference tablet formulation of imatinib 400 mg. The local manufacturer seeks to validate the in vitro performance of this new formulation with a bioequivalence study. METHODS: A randomized, open-label, single-dose, fasting, 2-period, 2-sequence crossover design with a 2-week washout period was used in this study. The study population consisted of healthy male South American (Uruguayan) volunteers, who were assigned in a 1:1 ratio to a randomized sequence (test-reference or reference-test). In each period, the test or reference formulation was administered after an overnight fast. During the 72-hour follow-up period, participants were monitored for vital signs and symptoms. Blood samples were collected at 15 time points, including baseline, until 72 hours. Physical examination and laboratory tests (blood, urine) were repeated 1 week after study completion. A noncompartmental model was used to determine the pharmacokinetic parameters of imatinib. The 90% CIs of the test/reference ratios for AUC(0-infinity) and C(max) were determined; the test and reference formulations were considered bioequivalent if the 90% CIs were between 0.80 and 1.25. Adverse events were assessed by a nurse who administered a questionnaire while the healthy volunteers were admitted in the unit. RESULTS: The bioequivalence study was conducted in 30 Uruguayan male volunteers. Demographic characteristics (mean [SD]) included age, 27.8 (6.5) years; weight, 71.2 (9.8) kg; height, 1.71 (0.09) m; and body mass index, 24.3 (3.0) kg/m2. The mean (SD) of AUC(0-infinity) was 38,179 (15,504) ng/mL x h(-1) for the test formulation and 40,554 (17,027) ng/mL x h(-1) for the reference formulation. The mean of Cmax for the test formulation was 2472 (933) ng/mL, and the mean Tmax was 3.28 (0.93) hours. The mean of Cmax for the reference formulation was 2566 (963) ng/mL, and the mean T(max) was 3.63 (1.20) hours. The point estimates (90% CIs) for the test/reference ratios of the log-transformed AUC- and C(max) mean values were 0.95 (0.87-1.03) and 0.97 (0.89-1.05), respectively, which met the regulatory criteria for bioequivalence. Thirty-four mild to moderate adverse events were reported (13 with the test formulation and 21 with the reference formulation), and no serious or unexpected adverse events were observed during the study. The adverse events included 16 cases of headache, 13 cases of nausea, 4 cases of vomiting, and 1 episode of diarrhea. CONCLUSIONS: The results of this study suggest that the test formulation of imatinib met the regulatory criteria for bioequivalence to the reference formulation in these healthy fasting male volunteers. Both formulations were generally well tolerated and appeared to have a similar adverse-event profile.
Assuntos
Antineoplásicos/farmacocinética , Piperazinas/farmacocinética , Pirimidinas/farmacocinética , Adolescente , Adulto , Análise de Variância , Antineoplásicos/administração & dosagem , Antineoplásicos/efeitos adversos , Argentina , Benzamidas , Índice de Massa Corporal , Química Farmacêutica , Cromatografia Líquida de Alta Pressão , Estudos Cross-Over , Humanos , Mesilato de Imatinib , Masculino , Pessoa de Meia-Idade , Modelos Estatísticos , Piperazinas/administração & dosagem , Piperazinas/efeitos adversos , Pirimidinas/administração & dosagem , Pirimidinas/efeitos adversos , Controle de Qualidade , Espectrofotometria Ultravioleta , Equivalência Terapêutica , Uruguai , Adulto JovemRESUMO
Las reacciones cutáneas son las reacciones adversas medicamentosas más frecuentes ocurriendo en el 2 por ciento de todos los tratamientos. El objetivo de este trabajo es realizaar una revisión de los medicamentos que con mayor frecuencia causan el síndrome de Stevens-Johnson, la necrólisis epidérmica tóxica y señalar sus manifestaciones clínicas basados en la literatura y en los reportes del sistema nacional de farmacovigilancia. Especialmente nos interesa señalar estos síndromes como un problema relacionado con medicamentos, ya que algunos fármacos, muchos de ellos de uso prevalente, son el agente etiológico en la mayoría de los casos. La suspensión de aquellos no dedstinados a sostener una función vital es prioritaria ante la sospecha de una reacción cutánea severa. existen síntomas y signos que permiten al médico identificar los casos potencialmente graves. Los compuestos asociados con este tipo de reacciones sólo pueden ser identificados si los clínicos sospechan que existe una relación causa-efecto y posteriormente la informan. Es difícil conocer todo acerca de todos los medicamentos que prescribimos. Podemos acercarnos a esa meta si seleccionamos unos pocos para nuestra práctica clínica habitual. (AU)
Assuntos
Síndrome de Stevens-Johnson/induzido quimicamente , Síndrome de Stevens-JohnsonAssuntos
Humanos , Masculino , Feminino , Neurofarmacologia/classificação , Neurofarmacologia/métodos , Ataque Isquêmico Transitório , Ataque Isquêmico Transitório/classificação , Ataque Isquêmico Transitório/diagnóstico , Ataque Isquêmico Transitório/terapia , Epilepsia , Epilepsia/classificação , Epilepsia/diagnóstico , Epilepsia/epidemiologia , Epilepsia/terapia , Demência/diagnóstico , Demência/terapia , Doença de Parkinson/diagnóstico , Doença de Parkinson/terapia , Doenças do Nervo Óptico , Transtornos do Sono-Vigília/diagnóstico , Transtornos do Sono-Vigília/terapiaRESUMO
Los estudios de biodisponibilidad/bioequivalencia tienen como objetivo evaluar el desempeño biofarmacéutico de productos genéricos en relación al producto original. Estas diferencias entre productos pueden determinar tanto problemas de eficacia como de seguridad en el uso de los mismos. La autoridad sanitaria es la encargada de controlar la intercambiabilidad de genéricos. Si bien en países de la región existe un marco legal para la realización de estos estudios, Uruguay aún carece de este tipo de regulación. Este estudio se presenta con el objetivo de contribuir al desarrollo de esta área en nuestro país. Se comparó la biodisponibilidad oral de tres preparados farmacéuticos de nimesulida en 12 voluntarios sanos. Se concluye que los productos A y B tienen una biodisponibilidad similar, diferenciándose del producto C, que tiene una fracción biodisponible menor. Se describe la metodología utilizada, el procesamiento farmacocinético y estadístico de los datos, el análisis de los resultados y sus posibles repercusiones clínicas. Las consecuencias de estas diferencias en la biodisponibilidad varían con el fármaco considerado. Se presenta una lista de fármacos en la que este hecho tiene particular importancia(AU)
Assuntos
Humanos , Masculino , Feminino , Adolescente , Adulto , /farmacocinética , Disponibilidade Biológica , Equivalência TerapêuticaRESUMO
Actualmente se dispone de varias estrategias farmacológicas para suprimir la testosterona a niveles de castración en el manejo del cáncer de próstata. Las relaciones riesgo/beneficio y costo/beneficio de los diferentes productos con acción hormonal utilizados en esta enfermedad se han modificado sustancialmente en los últimos 15 años. Los estrógenos sintéticos tienen una enorme importancia histórica en el desarrollo de la terapéutica hormonal del cáncer de próstata. Son costo-efectivos comparativamente con los productos modernos, pero su controvertida cardiotoxicidad a dosis altas los ha relegado a un segundo plano. El advenimiento de los superagonistas hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH) significó un gran avance terapéutico que fue coronado con las formas de dosificación paraenteral depot; sin embargo, se debería poner más atención a la ecuación costo-beneficio cuando se decide su uso. Los antiandrógenos esteroideos y no esteroideos son un aporte complementario para el bloqueo androgénico total. Por sus diferentes mecanismos de acción y el diverso grado de impacto sobre las hormonas plasmáticas, particularmente la testosterona, presentan un cociente riesgo/beneficio muy diferente entre sí. Pueden interactuar con los superagonistas LHRH, por lo cual se debe conocer su farmacocinética y farmacodinámia para encarar racionalmente la terapéutica combinada del cáncer de próstata(AU)
Assuntos
Humanos , Masculino , Neoplasias da Próstata/tratamento farmacológico , /uso terapêutico , Hormônio Liberador de Gonadotropina/uso terapêutico , /farmacocinética , Hormônio Liberador de Gonadotropina/farmacocinética , Estrogênios/uso terapêuticoRESUMO
Un problema que el médico enfrenta a diario en nuestro país es la sustitución de medicamentos similares (genéricos). A efectos de llevar a cabo esta sustitución debe disponer de la evidencia científica que le permita contestar la siguiente pregunta: ¿Cuál es el desempeño farmacocinético y, especialmente, la biodisponibilidad de este medicamento sustitutivo en relación al original?. Los estudios de bioequivalencia dan la respuesta a esta pregunta al aportar la evidencia para decidir la sustitución. La premisa de la cual se parte es la siguiente: Si demostramos que el principio activo tiene el mismo desempeño farmacocinético en el medicamento genérico que en el innovador, entonces podemos considerarlos intercambiables y la evidencia de eficacia clínica y seguridad del innovador se aplica al genérico. En este artículo se analizarán la metodología para diseñar, realizar y evaluar los estudios de bioequivalencia. La exposición se ilustrará con ejemplos prácticos que muestran algunas fallas en la bioequivalencia que el autor ha encontrado a lo largo de 20 años de experiencia. Por otra parte se enfatiza la coordinación de recursos humanos y metodológicos que permite llevar a cabo la evaluación de medicamentos genéricos
Assuntos
Medicamentos Genéricos/farmacocinética , Disponibilidade Biológica , Equivalência TerapêuticaRESUMO
Un problema que el médico enfrenta a diario en nuestro país es la sustitución de medicamentos similares (genéricos). A efectos de llevar a cabo esta sustitución debe disponer de la evidencia científica que le permita contestar la siguiente pregunta: ¿Cuál es el desempeño farmacocinético y, especialmente, la biodisponibilidad de este medicamento sustitutivo en relación al original?. Los estudios de bioequivalencia dan la respuesta a esta pregunta al aportar la evidencia para decidir la sustitución. La premisa de la cual se parte es la siguiente: Si demostramos que el principio activo tiene el mismo desempeño farmacocinético en el medicamento genérico que en el innovador, entonces podemos considerarlos intercambiables y la evidencia de eficacia clínica y seguridad del innovador se aplica al genérico. En este artículo se analizarán la metodología para diseñar, realizar y evaluar los estudios de bioequivalencia. La exposición se ilustrará con ejemplos prácticos que muestran algunas fallas en la bioequivalencia que el autor ha encontrado a lo largo de 20 años de experiencia. Por otra parte se enfatiza la coordinación de recursos humanos y metodológicos que permite llevar a cabo la evaluación de medicamentos genéricos(AU)
Assuntos
Medicamentos Genéricos/farmacocinética , Disponibilidade Biológica , Equivalência TerapêuticaRESUMO
Los antidepresivos tricíclicos se utilizan en la práctica clínica desde hace más de cuatro décadas. En los últimos años ha habido un gran desarrollo de la química analítica que permite la medición de estos agentes terapéuticos y sus metabolitos con gran precisón. Esto ha posibilitado el estudio de la relación entre los niveles en plasma y la respuesta clínica. En el presente estudio se evalúa esta correlación y se introduce el concepto de cociente metabólico como una nueva herramienta para racionalizar el monitoreo farmacoterapéutico. Se estudiaron 28 pacientes con trastornos del humor tratados con clomipramina a los cuales se les midió la concentración plasmática del antidepresivo y sus metabolitos desmetilado y oxidados a lo largo de 42 días de tratamiento. Se encontró una correlación estadísticamente significativa entre la concentración de clomipramina y sus metabolitos y la respuesta clínica medida mediante una escala de Autoevaluación Análogo-Visual y la escala Hamilton para depresión. El cociente metabólico que refleja el carácter hidrocilador mostró una correlación significativa con el efecto. Sin embargo no se constató la misma correlación con el cociente metabólico que refleja la N demetilación de la clomipramina. Se constató un subgrupo de pacientes que se comportan como "metabolizadores lentos" para la N-desmetilación. Se especula sobre la posibilidad de encontrarnos ante un polimorfismo del citocromo CYP2C8