RESUMO

Interleukin 7 (IL-7) and its receptor, formed by IL-7Rα (encoded by IL7R) and γc, are essential for normal T-cell development and homeostasis. Here we show that IL7R is an oncogene mutated in T-cell acute lymphoblastic leukemia (T-ALL). We find that 9% of individuals with T-ALL have somatic gain-of-function IL7R exon 6 mutations. In most cases, these IL7R mutations introduce an unpaired cysteine in the extracellular juxtamembrane-transmembrane region and promote de novo formation of intermolecular disulfide bonds between mutant IL-7Rα subunits, thereby driving constitutive signaling via JAK1 and independently of IL-7, γc or JAK3. IL7R mutations induce a gene expression profile partially resembling that provoked by IL-7 and are enriched in the T-ALL subgroup comprising TLX3 rearranged and HOXA deregulated cases. Notably, IL7R mutations promote cell transformation and tumor formation. Overall, our findings indicate that IL7R mutational activation is involved in human T-cell leukemogenesis, paving the way for therapeutic targeting of IL-7R-mediated signaling in T-ALL.

Assuntos

Oncogenes , Leucemia-Linfoma Linfoblástico de Células T Precursoras/genética , Receptores de Interleucina-7/genética , Transdução de Sinais , Animais , Ciclo Celular , Linhagem Celular , Sobrevivência Celular , Criança , Cisteína/genética , Cisteína/metabolismo , Análise Mutacional de DNA , Éxons , Perfilação da Expressão Gênica , Regulação Leucêmica da Expressão Gênica , Proteínas de Homeodomínio/genética , Proteínas de Homeodomínio/metabolismo , Humanos , Interleucina-7/genética , Interleucina-7/metabolismo , Janus Quinase 1/genética , Janus Quinase 1/metabolismo , Janus Quinase 3/genética , Janus Quinase 3/metabolismo , Camundongos , Camundongos Knockout , Mutação , RNA Interferente Pequeno/genética , RNA Interferente Pequeno/metabolismo , Receptores de Interleucina-7/metabolismo , Análise de Sequência de DNA , Linfócitos T/metabolismo , Transfecção , Células Tumorais Cultivadas