RESUMO

Enhancer profiling is a powerful approach for discovering cis-regulatory elements that define the core transcriptional regulatory circuits of normal and malignant cells. Gene control through enhancer activity is often dominated by a subset of lineage-specific transcription factors. By integrating measures of chromatin accessibility and enrichment for H3K27 acetylation, we have generated regulatory landscapes of chronic lymphocytic leukemia (CLL) samples and representative cell lines. With super enhancer-based modeling of regulatory circuits and assessments of transcription factor dependencies, we discover that the essential super enhancer factor PAX5 dominates CLL regulatory nodes and is essential for CLL cell survival. Targeting enhancer signaling via BET bromodomain inhibition disrupts super enhancer-dependent gene expression with selective effects on CLL core regulatory circuitry, conferring potent anti-tumor activity.

Assuntos

Cromatina/genética , Elementos Facilitadores Genéticos/genética , Regulação Leucêmica da Expressão Gênica/genética , Leucemia Linfocítica Crônica de Células B/genética , Acetilação , Animais , Azepinas/farmacologia , Linhagem Celular Tumoral , Cromatina/efeitos dos fármacos , Cromatina/metabolismo , Regulação Leucêmica da Expressão Gênica/efeitos dos fármacos , Histonas/metabolismo , Humanos , Leucemia Linfocítica Crônica de Células B/tratamento farmacológico , Leucemia Linfocítica Crônica de Células B/metabolismo , Camundongos Knockout , Fator de Transcrição PAX5/genética , Fator de Transcrição PAX5/metabolismo , Ligação Proteica , Proteínas/antagonistas & inibidores , Proteínas/genética , Proteínas/metabolismo , Triazóis/farmacologia , Ensaios Antitumorais Modelo de Xenoenxerto/métodos