RESUMO
PURPOSE: Patients with relapsed or refractory primary mediastinal large B-cell lymphoma (rrPMBCL) have a poor prognosis, and their treatment represents an urgent and unmet need. Because PMBCL is associated with genetic aberrations at 9p24 and overexpression of programmed cell death-1 (PD-1) ligands (PD-L1), it is hypothesized to be susceptible to PD-1 blockade. METHODS: In the phase IB KEYNOTE-013 (ClinicalTrials.gov identifier: NCT01953692) and phase II KEYNOTE-170 (ClinicalTrials.gov identifier: NCT02576990) studies, adults with rrPMBCL received pembrolizumab for up to 2 years or until disease progression or unacceptable toxicity. The primary end points were safety and objective response rate in KEYNOTE-013 and objective response rate in KEYNOTE-170. Secondary end points included duration of response, progression-free survival, overall survival, and safety. Exploratory end points included association between biomarkers and pembrolizumab activity. RESULTS: The objective response rate was 48% (7 complete responses; 33%) among 21 patients in KEYNOTE-013 and 45% (7 complete responses; 13%) among 53 patients in KEYNOTE-170. After a median follow-up time of 29.1 months in KEYNOTE-013 and 12.5 months in KEYNOTE-170, the median duration of response was not reached in either study. No patient with complete response experienced progression, including 2 patients with complete response for at least 1 year off therapy. Treatment-related adverse events occurred in 24% of patients in KEYNOTE-013 and 23% of patients in KEYNOTE-170. There were no treatment-related deaths. Among 42 evaluable patients, the magnitude of the 9p24 gene abnormality was associated with PD-L1 expression, which was itself significantly associated with progression-free survival. CONCLUSION: Pembrolizumab is associated with high response rate, durable activity, and a manageable safety profile in patients with rrPMBCL.
Assuntos
Anticorpos Monoclonais Humanizados/administração & dosagem , Antineoplásicos Imunológicos/administração & dosagem , Resistencia a Medicamentos Antineoplásicos , Linfoma de Células B/tratamento farmacológico , Neoplasias do Mediastino/tratamento farmacológico , Recidiva Local de Neoplasia , Adulto , Anticorpos Monoclonais Humanizados/efeitos adversos , Antineoplásicos Imunológicos/efeitos adversos , Progressão da Doença , Europa (Continente) , Feminino , Humanos , Linfoma de Células B/genética , Linfoma de Células B/mortalidade , Linfoma de Células B/patologia , Masculino , Neoplasias do Mediastino/genética , Neoplasias do Mediastino/mortalidade , Neoplasias do Mediastino/patologia , Pessoa de Meia-Idade , Intervalo Livre de Progressão , Medição de Risco , Fatores de Risco , América do Sul , Fatores de Tempo , Estados Unidos , Adulto JovemRESUMO
Os leiomiomas de útero, também conhecidos como fibromas, säo tumores benignos de músculo liso geralmente associados com sangramento uterino intensivo, infertilidade e dor abdominal. Esses tumores säo considerados os mais frequentes em mulheres em idade reprodutiva constituindo um grave problema de saúde pública. Alteraçöes citogenéticas foram detectadas em cerca de 40 por cento dos leiomiomas, sendo que as anomalias cromossômicas mais frequentes incluem as translocaçöes entre os cromossomos 12q14-15 e 14q23-24, rearranjos no cromossomo 6 especificamente na banda p21 e deleçöes ou translocaçöes, envolvendo o cromossomo 7 na banda q22. Identificaçäo de rearranjos cromossômicos específicos, em leiomiomas uterinos, tem possibilitado a localizaçäo de regiöes do DNA prováveis de conter genes de relevante importância nesse processo. Através de técnicas de citogenética molecular foram identificados dois genes da família de proteínas näo histônicas do DNA, conhecidos como HMGIY e HMGIC. Esses dois genes apresentaram interrupçöes na sua sequência bem como alteraçöes na sua expressäo em fibróides com rearranjos 6p e t(12;14), respectivamente. Outros genes candidatos, possivelmente presentes nas demais aberraçöes cromossômicas observadas nos leiomiomas uterinos vêm sendo também investigados. Os estudos citogenéticos e moleculares, bem como a avaliaçäo de fatores étnicos e de predisposiçäo genética familial poderäo contribuir de forma significativa para elucidaçäo dos mecanismos de formaçäo desses tumores, bem como auxiliar no diagnóstico, prognóstico e prevençäo de leiomioma uterino.