RESUMO

Abstract Renal involvement is one of the most severe morbidities of Fabry disease (FD), a multisystemic lysosomal storage disease with an X-linked inheritance pattern. It results from pathogenic variants in the GLA gene (Xq22.2), which encodes the production of alpha-galactosidase A (α-Gal), responsible for glycosphingolipid metabolism. Insufficient activity of this lysosomal enzyme generates deposits of unprocessed intermediate substrates, especially globotriaosylceramide (Gb3) and derivatives, triggering cellular injury and subsequently, multiple organ dysfunction, including chronic nephropathy. Kidney injury in FD is classically attributed to Gb3 deposits in renal cells, with podocytes being the main target of the pathological process, in which structural and functional alterations are established early and severely. This configures a typical hereditary metabolic podocytopathy, whose clinical manifestations are proteinuria and progressive renal failure. Although late clinical outcomes and morphological changes are well established in this nephropathy, the molecular mechanisms that trigger and accelerate podocyte injury have not yet been fully elucidated. Podocytes are highly specialized and differentiated cells that cover the outer surface of glomerular capillaries, playing a crucial role in preserving the structure and function of the glomerular filtration barrier. They are frequent targets of injury in many nephropathies. Furthermore, dysfunction and depletion of glomerular podocytes are essential events implicated in the pathogenesis of chronic kidney disease progression. We will review the biology of podocytes and their crucial role in regulating the glomerular filtration barrier, analyzing the main pathogenic pathways involved in podocyte injury, especially related to FD nephropathy.

Resumo O acometimento renal é uma das mais severas morbidades da doença de Fabry (DF), enfermidade multissistêmica de depósito lisossômico com padrão de herança ligada ao cromossomo X, decorrente de variantes patogênicas do gene GLA (Xq22.2), que codifica a produção de alfa-galactosidase A (α-Gal), responsável pelo metabolismo de glicoesfingolipídeos. A atividade insuficiente dessa enzima lisossômica gera depósitos de substratos intermediários não processados, especialmente do globotriaosilceramida (Gb3) e derivados, desencadeando injúria celular e, posteriormente, disfunção de múltiplos órgãos, incluindo a nefropatia crônica. A lesão renal na DF é classicamente atribuída aos depósitos de Gb3 nas células renais, sendo os podócitos o alvo principal do processo patológico, nos quais as alterações estruturais e funcionais são instaladas de forma precoce e severa, configurando uma podocitopatia metabólica hereditária típica, cujas manifestações clínicas são proteinúria e falência renal progressiva. Embora os desfechos clínicos tardios e as alterações morfológicas estejam bem estabelecidos nessa nefropatia, os mecanismos moleculares que deflagram e aceleram a injúria podocitária ainda não estão completamente elucidados. Podócitos são células altamente especializadas e diferenciadas que revestem a superfície externa dos capilares glomerulares, desempenhando papel essencial na preservação da estrutura e função da barreira de filtração glomerular, sendo alvos frequentes de injúria em muitas nefropatias. A disfunção e depleção dos podócitos glomerulares são, além disso, eventos cruciais implicados na patogênese da progressão da doença renal crônica. Revisaremos a biologia dos podócitos e seu papel na regulação da barreira de filtração glomerular, analisando as principais vias patogênicas envolvidas na lesão podocitária, especialmente relacionadas à nefropatia da DF.

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Renal involvement is one of the most severe morbidities of Fabry disease (FD), a multisystemic lysosomal storage disease with an X-linked inheritance pattern. It results from pathogenic variants in the GLA gene (Xq22.2), which encodes the production of alpha-galactosidase A (α-Gal), responsible for glycosphingolipid metabolism. Insufficient activity of this lysosomal enzyme generates deposits of unprocessed intermediate substrates, especially globotriaosylceramide (Gb3) and derivatives, triggering cellular injury and subsequently, multiple organ dysfunction, including chronic nephropathy. Kidney injury in FD is classically attributed to Gb3 deposits in renal cells, with podocytes being the main target of the pathological process, in which structural and functional alterations are established early and severely. This configures a typical hereditary metabolic podocytopathy, whose clinical manifestations are proteinuria and progressive renal failure. Although late clinical outcomes and morphological changes are well established in this nephropathy, the molecular mechanisms that trigger and accelerate podocyte injury have not yet been fully elucidated. Podocytes are highly specialized and differentiated cells that cover the outer surface of glomerular capillaries, playing a crucial role in preserving the structure and function of the glomerular filtration barrier. They are frequent targets of injury in many nephropathies. Furthermore, dysfunction and depletion of glomerular podocytes are essential events implicated in the pathogenesis of chronic kidney disease progression. We will review the biology of podocytes and their crucial role in regulating the glomerular filtration barrier, analyzing the main pathogenic pathways involved in podocyte injury, especially related to FD nephropathy.

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INTRODUCTION: Fabry disease is a lysosomal storage disorder due to abnormalities in the GLA gene (Xq22). Such changes result in the reduction/absence of activity of the lysosome enzyme α-GAL, whose function is to metabolize globotriaosylceramide (Gb3). Renal disease is a major clinical outcome of the accumulation of Gb3. Podocyte injury is thought to be a major contributor to the progressive loss of the renal function and may be found altered even before the onset of microalbuminuria. OBJECTIVE: The aim of this study was to quantify the urinary excretion of podocytes in Fabry disease patients (V269M, n = 14) and healthy controls (n = 40), and to correlate podocyturia with the variables gender, age, time of therapy and albumin: creatinine ratio (ACR). METHODS: Urinary podocytes were stained using immunofluorescence to podocalyxin and DAPi. The number of podocalyxin-positive cells was quantified and the average number was taken (normal range 0-0.6 podocytes/mL). RESULTS: The average number of podocytes in the urine of Fabry disease patients was significantly higher than in healthy controls (p < 0.0001). We observed a positive correlation between podocyturia and ACR (p = 0.004; (r2 = 0.6417). We found no correlation between podocyturia and gender, age or duration of therapy. CONCLUSION: Podocyturia is an important parameter in the assessment of renal disease in general, and it may serve as an additional early tool for monitoring Fabry disease nephropathy even before changes in ACR are seen. This may prove to be a useful tool to assess disease progression in patients expected to have a more aggressive phenotype.

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Resumo Introdução: A doença de Fabry (DF) é uma desordem lisossômica ligada ao cromossomo X ocasionada por mutações no gene que codifica a enzima lisossômica α-galactosidase A (α-GAL). A redução ou ausência da atividade dessa enzima leva ao acúmulo progressivo de gb3. A doença renal é uma importante consequência clínica da acumulação de Gb3. Podócito é o tipo celular mais afetado na doença renal, que mostra apenas uma resposta parcial à Terapia de Reposição Enzimática. Além disso, a disfunção podocitária é a principal contribuinte para a perda progressiva da função renal e pode ser encontrada alterada mesmo antes do início da microalbuminúria. Assim, a podocitúria na DF pode ser uma ferramenta importante para prever a doença renal. Objetivo: O objetivo deste estudo foi quantificar a excreção urinária de podócitos em pacientes com DF (V269M, n = 14) e controles saudáveis (n = 40), e relacioná-las com as variáveis sexo, idade, tempo de terapia e a razão albumina: creatinina (AUC). Métodos: Podócitos urinários foram identificados utilizando imunofluorescência para podocalixina e DAPI. O número de células podocalixina positivo foi contado e o número médio foi utilizado (faixa normal 0-0.6 podócitos/mL). Resultados: O número médio de podócitos na urina de pacientes com DF foi significativamente maior do que os controles saudáveis (p < 0.0001). Observou-se uma correlação positiva entre podocitúria e AUC (p = 0.004; r2 = 0.6417). Conclusão: A podocitúria pode ser uma ferramenta adicional para avaliar a progressão da doença renal em pacientes que se espera que tenha um fenótipo mais agressivo.

Abstract Introduction: Fabry disease is a lysosomal storage disorder due to abnormalities in the GLA gene (Xq22). Such changes result in the reduction/absence of activity of the lysosome enzyme α-GAL, whose function is to metabolize globotriaosylceramide (Gb3). Renal disease is a major clinical outcome of the accumulation of Gb3. Podocyte injury is thought to be a major contributor to the progressive loss of the renal function and may be found altered even before the onset of microalbuminuria. Objective: The aim of this study was to quantify the urinary excretion of podocytes in Fabry disease patients (V269M, n = 14) and healthy controls (n = 40), and to correlate podocyturia with the variables gender, age, time of therapy and albumin: creatinine ratio (ACR). Methods: Urinary podocytes were stained using immunofluorescence to podocalyxin and DAPi. The number of podocalyxin-positive cells was quantified and the average number was taken (normal range 0-0.6 podocytes/mL). Results: The average number of podocytes in the urine of Fabry disease patients was significantly higher than in healthy controls (p < 0.0001). We observed a positive correlation between podocyturia and ACR (p = 0.004; (r2 = 0.6417). We found no correlation between podocyturia and gender, age or duration of therapy. Conclusion: Podocyturia is an important parameter in the assessment of renal disease in general, and it may serve as an additional early tool for monitoring Fabry disease nephropathy even before changes in ACR are seen. This may prove to be a useful tool to assess disease progression in patients expected to have a more aggressive phenotype.

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A vacinaçäo com antígeno de superfície do vírus da hepatite B näo tem eficácia satisfatória em pacientes hemodialisados. O objetivo do estudo foi investigar uma possível associaçäo entre antígenos leucocitários humanos e a baixa capacidade de produçäo de anticorpos protetores (anti-HbS) contra o antígeno de superfície do vírus da hepatite B em pacientes renais crônicos de programa de hemodiálise. Os antígenos HLA DR e DQ foram determinados em 76 pacientes hemodialisados por meio da técnica clássica de microlinfocitotoxicidade. Os resultados demonstraram que 34,2 por cento dos pacientes eram näo-respondedores à vacina VHB. As especificidades HLA mais freqüentes foram: HLA-DR3, DR7 e DQ2, com associaçäo significante para a especificidade HLA-DR3 (p=0,0025; OR 5,1; IC95 por cento 1,36-19,10). Estes dados sugerem a associaçäo dos genes HLA de classe II com a incapacidade de resposta humoral à vacina VHB.

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A Síndrome do Túnel do Carpo (STC) é uma complicaçäo freqüente em pacientes submetidos a longo período de hemodiálise. Nós apresentamos três casos de pacientes do sexo masculino, portadores de Insuficiência Renal Crônica (IRC), com longo tempo de terapia hemodialítica, que desenvolveram STC, caracterizada clinicamente por dor, parestesia, perda da capacidade de preensäo e pela presença dos sinais de Tinel e Phalen, bem como por alteraçöes na conduçäo nervosa do nervo mediano documentadas na eletroneuromiografia. Säo discutidos os mecanismos fisiopatológicos envolvidos, as manifestaçöes clínicas e as alteraçöes na eletroneuromiografia.

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