RESUMO

ABSTRACT BACKGROUND AND OBJECTIVES: The change of paradigm in relation to the medical use of cannabis and its components in the treatment of pain is undeniable nowadays. Understanding the functioning of the endocannabinoid system and its interaction with drugs already available on the market is necessary for professionals who care for patients with chronic pain. The aim of this study was to show the mechanisms by which cannabinoids act, not only on CB1 and CB2 receptors, but also on various other receptors, modulating chronic pain, and encourage health professionals to recognize the need to expand the knowledge about its functioning and synergism with several medications so that the safe use of cannabis occurs in the treatment of multiple diseases, especially chronic pain. CONTENTS: The action of cannabinoids on the endocannabinoid system has the ability to neuro and immunomodulate pain transmission in a multifactorial and extremely complex way, acting simultaneously on multiple targets, in the peripheral, spinal and supraspinal nervous system. The analgesia mechanisms determined by cannabinoids include the inhibition of the release of neurotransmitters and neuropeptides in presynaptic nerve terminals, modulation of postsynaptic neuronal excitability, activation of the descending inhibitory pathway and reduction of neural inflammation. There is also the possibility that the interaction of cannabinoids with opioid and serotonergic receptors has an amplifying effect on the analgesic effect of drugs belonging to the opioid class. CONCLUSION: The endocannabinoid system plays a key role in pain control and its pathophysiology. It is expected that this system will continue to be studied for a better understanding of its signaling pathways and metabolism, and also that more clinical trials of greater size and duration will be carried out to understand to what extent this approach can be beneficial in the treatment of chronic pain.

RESUMO JUSTIFICATIVA E OBJETIVOS: A mudança de paradigma, em nível mundial, em relação ao uso medicinal de cannabis e seus respectivos componentes no tratamento da dor é indiscutível nos tempos atuais. Entender o funcionamento do sistema endocanabinoide e sua interação com fármacos já disponíveis no mercado se faz necessário aos profissionais que cuidam de pacientes com dor crônica. O objetivo deste estudo foi mostrar os mecanismos pelos quais os canabinoides atuam, não somente nos receptores CB1 e CB2, mas também em diversos outros receptores, agindo na modulação da dor crônica, bem como incentivar os profissionais da saúde a reconhecerem a necessidade de ampliar o conhecimento acerca desse funcionamento e sinergismo com diversos fármacos para que ocorra o uso seguro da cannabis no tratamento de múltiplas doenças, sobretudo dores crônicas. CONTEÚDO: A ação dos canabinoides no sistema endocanabinoide tem a capacidade de neuro e imunomodulação da transmissão da dor de forma multifatorial e extremamente complexa, atuando simultaneamente em múltiplos alvos, no sistema nervoso periférico, espinhal e supraespinhal. Os mecanismos de analgesia determinados pelos canabinoides incluem a inibição de liberação de neurotransmissores e neuropeptídeos nos terminais nervosos pré-sinápticos, a modulação da excitabilidade neuronal pós-sináptica, a ativação da via inibitória descendente e a redução da inflamação neural. Existe ainda a possibilidade de que a interação dos canabinoides com receptores opioides e serotoninérgicos tenha uma ação amplificadora do efeito analgésico de fármacos pertencentes à classe opioide. CONCLUSÃO: O sistema endocanabinoide desempenha um papel fundamental no controle da dor e na sua fisiopatologia. Espera-se que esse sistema continue a ser estudado para uma melhor compreensão das suas vias de sinalização e metabolismo. É preciso também que se realizem mais ensaios clínicos, de maior dimensão e duração, para compreender até que ponto essa abordagem poderá ser benéfica no tratamento da dor crônica.

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ABSTRACT BACKGROUND AND OBJECTIVES: Several studies have shown the growing interest and consumption of cannabinoids and medical cannabis (MC), with management of chronic pain being one of its main therapeutic recommendations. The objective of this study was to review and analyze the results of the most recent preclinical and clinical research on the application of MC and cannabinoids to understand their analgesic efficacy. CONTENTS: A literature review was performed in Pubmed. Preclinical research has shown the role of the endocannabinoid system in pain pathways through the identification of its action sites and pain modulation mechanisms. Numerous clinical studies have endeavored to demonstrate the efficacy of CM and cannabinoids in the management of various pain syndromes. Some international guidelines have already incorporated the use of MC and cannabinoids, but as third or fourth-line treatment and, in most cases, with weak recommendation. CONCLUSION: Despite the growing production of scientific knowledge, the data currently available still lack high-quality evidence to define the efficacy and analgesic potency of cannabinoids. Larger preclinical and clinical research are needed to understand the status of cannabinoids in pain management, as well as to generate high-quality evidence to include or not the use of MC and cannabinoids in guidelines for the management of the various pain syndromes.

RESUMO JUSTIFICATIVA E OBJETIVOS: Diversos trabalhos têm constatado o crescente interesse e o consumo de canabinoides e cannabis medicinal (CM), sendo o auxílio no manejo da dor crônica uma de suas principais indicações terapêuticas na atualidade. O objetivo deste estudo foi revisar e analisar os resultados das mais recentes pesquisas pré-clínicas e clínicas da aplicação da CM e dos canabinoides para compreensão de sua eficácia analgésica. CONTEÚDO: Foi realizada uma revisão de literatura no sistema de busca Pubmed. Pesquisas pré-clínicas têm evidenciado o papel do sistema endocanabinoides nas vias da dor, através da identificação de seus locais de atuação e mecanismos de modulação da dor. Inúmeros estudos clínicos têm mostrado eficácia da CM e dos canabinoides para manejo de diversas síndromes dolorosas. Algumas diretrizes internacionais já incorporaram o uso de CM e canabinoides, mas como tratamento de terceira ou quarta linha e, na maioria dos casos, com poucas recomendações. CONCLUSÃO: Apesar da crescente produção de conhecimento científico, os dados atualmente disponíveis ainda carecem de evidências de alta qualidade para definição da eficácia e poder analgésico dos canabinoides. São necessários maiores estudos pré-clínicos e clínicos para que se possa compreender melhor o status dos canabinoides no manejo da dor, assim como gerar evidências de alta qualidade para incluir ou não o uso da CM e dos canabinoides nos guidelines de manejo das diversas síndromes dolorosas.

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ABSTRACT BACKGROUND AND OBJECTIVES: Pharmaceutical preparations of cannabis have been used by mankind since long time ago, and recently they have been the pharmaceutical industry's focus. However, for proper therapeutic application, in-depth knowledge of the endocannabinoid system, which is made mainly by lipid signaling, is needed. The purpose of this study was to explore the current understanding of the players in this system, paying special attention to the molecular machinery required to process it. CONTENTS: This is a narrative review of the current literature regarding major components of the endocannabinoid system, in particular: the receptors, main endogenous ligands, and the enzymes responsible for its components processing. The pharmacological and preclinical aspects were emphasized. CONCLUSION: The better comprehension of the molecular structure of receptors and enzymes will be crucial to developing new pharmacological strategies. A detailed description of the machinery responsible for endocannabinoid lipid metabolization will pave the way for the discovery of new drugs that act on the endogenous system and that can be applied effectively in clinical practice.

RESUMO JUSTIFICATIVA E OBJETIVOS: Os preparados medicinais canabinoides são há muito utilizados pela humanidade e têm sido objeto de interesse da indústria farmacológica recente. Para a aplicação terapêutica adequada é necessário, no entanto, o conhecimento aprofundado do sistema canabinoide endógeno, o qual em sua grande parte é constituído por mensageiros lipídicos. O objetivo deste estudo foi explorar o conhecimento vigente a respeito dos constituintes desse sistema, com especial atenção à maquinaria molecular necessária para processá-los. CONTEÚDO: Trata-se de uma revisão narrativa da literatura atual acerca dos integrantes do sistema canabinoide endógeno, notadamente: seus receptores, os principais ligantes endógenos e as enzimas responsáveis pelo processamento de seus componentes. Os aspectos farmacológicos e pré-clínicos foram enfatizados. CONCLUSÃO: O melhor entendimento da ultraestrutura de receptores e enzimas contribuirá de forma decisiva para o desenvolvimento de novas estratégias farmacológicas. A partir da descrição pormenorizada da maquinaria responsável pela metabolização lipídica endocanabinoide é que se pavimentará o caminho para a descoberta de novos fármacos que atuem no sistema endógeno e que possam ser aplicados de forma eficaz na prática clínica.

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OBJECTIVES: To assess the effect of withdrawal of the antiparkinsonian drug regimen administration on patients with PD and its relation to pain. METHODS: The sample included 22 men and 12 women who were candidates for neurosurgery to control motor signs and symptoms treated with L-dopa as a drug, alone or in combination with others (Cholinergic Antagonists; Dopamine Agents). All of them were examined at two different moments, with and without medication, and analyzed for painful symptoms. The Hoehn and Yahr scale was used for functional staging of the disease. Pain intensity was assessed by using the numerical verbal scale. RESULTS: The mean pain intensity among those on medication {2.17±0.39 (SE)} was significantly lower than in the abstinence group {4.2±0.59 (SE), p=0.006, Wilcoxon}, which corresponded to the increase in the total functional staging score from 93 to 111, respectively. CONCLUSION: The interruption of the administration of specific medications in patients with Parkinson's disease caused, or increased the intensity of, painful discomfort correlated with the intensity of functional impairment. This effect was also observed in women, but it was statistically relevant only for men. The results suggest that pain may be a "red flag" that points to the need for a therapeutic drug review when its presence or worsening is detected.

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SUMMARY OBJECTIVES: To assess the effect of withdrawal of the antiparkinsonian drug regimen administration on patients with PD and its relation to pain. METHODS: The sample included 22 men and 12 women who were candidates for neurosurgery to control motor signs and symptoms treated with L-dopa as a drug, alone or in combination with others (Cholinergic Antagonists; Dopamine Agents). All of them were examined at two different moments, with and without medication, and analyzed for painful symptoms. The Hoehn and Yahr scale was used for functional staging of the disease. Pain intensity was assessed by using the numerical verbal scale. RESULTS: The mean pain intensity among those on medication {2.17±0.39 (SE)} was significantly lower than in the abstinence group {4.2±0.59 (SE), p=0.006, Wilcoxon}, which corresponded to the increase in the total functional staging score from 93 to 111, respectively. CONCLUSION: The interruption of the administration of specific medications in patients with Parkinson's disease caused, or increased the intensity of, painful discomfort correlated with the intensity of functional impairment. This effect was also observed in women, but it was statistically relevant only for men. The results suggest that pain may be a "red flag" that points to the need for a therapeutic drug review when its presence or worsening is detected.

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ABSTRACT BACKGROUND AND OBJECTIVES: Fibromyalgia is a chronic and idiopathic syndrome, characterized by a general distributed pain, more prevalent in women. Its pathophysiology remains unclear. Its chronicity implies an exclusively symptomatic treatment, often unsatisfactory. The lack of adherence to the established treatment is quite common. The objective of this study is to present a review of the adherence to the fibromyalgia syndrome treatment. CONTENTS: The concept of adherence to the fibromyalgia syndrome treatment, its classification, the identification of its measurement options, and the detection of its causes are detailed, revised and updated. CONCLUSION: The review of the literature regarding the adherence to the fibromyalgia syndrome treatment points to a large number of nonconformity of prescription, in general with the prevalence of the adoption of the reduction of the recommended dose and the interruption of the treatment, over possible overdoses and self-medication. The study of the causes that led to the non-adherence to the treatment elects the characteristics of the syndrome as the great villain for its occurrence. However, other associated factors such as the age of the subject with fibromyalgia, the intensity of the pain, the established polypharmacy, the quality of the doctor-patient relationship and the socioeconomic variables were also listed. The patient's quality of life was always higher in patients with higher adherence to treatment and persistence. Patients' quality of life indices may indicate the level of commitment to treatment adherence, and vice versa.

RESUMO JUSTIFICATIVA E OBJETIVOS: A fibromialgia é uma síndrome crônica e idiopática, caracterizada por queixa dolorosa de distribuição generalizada, mais prevalente em mulheres. A sua fisiopatologia continua não totalmente esclarecida. Sua cronicidade implica em tratamento exclusivamente sintomático e muitas vezes insatisfatório. A falta de adesão ao tratamento instituído é bastante comum. O objetivo deste estudo foi apresentar uma revisão sobre a adesão do tratamento da síndrome fibromiálgica. CONTEÚDO: O conceito de adesão ao tratamento da síndrome fibromiálgica, sua classificação, a identificação das opções de sua mensuração, e a detecção de suas causas são detalhados, revisados e atualizados. CONCLUSÃO: A revisão da literatura referente à adesão ao tratamento da síndrome fibromiálgica mostra um grande contingente de inconformidade de prescrição, em geral predominando a adoção da redução da dose orientada e a interrupção do próprio tratamento, sobre possíveis sobredoses e automedicações. O estudo das causas que levaram à falta de adesão ao tratamento elege as características da própria síndrome como a grande vilã para sua ocorrência; embora, tenham sido também elencados outros fatores associados como a idade do portador da síndrome fibromiálgica, a intensidade da dor, a polifarmácia instituída, a qualidade da relação médico-paciente, e as variáveis socioeconômicas. A qualidade de vida dos pacientes sempre foi maior naqueles cuja adesão e persistência ao tratamento foram maiores. Os índices de qualidade vida dos pacientes podem indicar o nível de comprometimento com a adesão ao tratamento, e vice-versa.

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ABSTRACT BACKGROUND AND OBJECTIVES: Fibromyalgia is a highly relevant theme for research considering its impressive 2% worldwide prevalence, diffuse pain and suffering, largely unknown pathophysiology, scarce odds of cure and, more often than not, poor symptom control. This study aims to review the main options of treatment for fibromyalgia, including some novel alternatives. CONTENTS: The pharmacological treatment for fibromyalgia can be prescribed in monotherapy or combination of drugs, which comprises antidepressants, muscle relaxants, anticonvulsants, cannabinoids, opioids, N-methyl D-Aspartate antagonists, melatoninergic agonists, peptidergic substances among others. Non-pharmacological therapies include acupuncture, behavioral (or psychobehavioral) and psychological (or psychotherapy) interventions, physical activity programs, hyperbaric oxygen therapy, ozone therapy, transcranial magnetic stimulation, stretching exercises associated to low intravenous curare doses, among others. Treatment modalities are presented according to possible mechanisms of action, level of scientific evidence and recommendation. CONCLUSION: Fibromyalgia therapy should be individualized, and it does not aim the cure. Its objective is to reduce the subject's suffering; provide function improvement and, as much as possible, the individual's autonomy and quality of life. There is much in common in most approach recommendations, yet there are some divergence and changes as knowledge is acquired about a theme where consensus is far from being achieved.

RESUMO JUSTIFICATIVA E OBJETIVOS: A impressionante prevalência de 2% da fibromialgia na população mundial, associada ao sofrimento a ela atribuída, à sua fisiopatologia ainda não integralmente desvendada, ao prognóstico reservado em relação à possibilidade de cura, e, aos resultados insatisfatórios no controle de seus sintomas, mormente os dolorosos; fazem dela um tema preferencial para investigação e estudo. O objetivo deste estudo foi apresentar uma revisão sobre os principais tratamentos sugeridos para os portadores de fibromialgia, incluindo alguns emergentes. CONTEÚDO: O tratamento farmacológico da fibromialgia pode ser aplicado em monoterapia ou combinar fármacos, inclusive antidepressivos, relaxantes musculares, anticonvulsivantes, canabinoides, opioides, antagonistas N-metil D-Aspartato, agonistas melatoninérgicos, substâncias peptidérgicas entre outras. Os tratamentos classificados como não farmacológicos incluem a acupuntura, intervenções comportamentais (ou psicocomportamentais), psicológicas (ou psicoterápicas), programas de atividade física, oxigenoterapia hiperbárica, ozonioterapia, estimulação magnética transcraniana, relaxamento muscular com baixas doses de curare por via venosa associado a alongamento e realongamento, entre outros. Os tratamentos são apresentados e situados em relação aos respectivos possíveis mecanismos de ação, evidência científica e graus de recomendação. CONCLUSÃO: O tratamento da fibromialgia é individualizado, e, não propõe sua cura. O objetivo é a redução do sofrimento de seus portadores, a melhora da funcionalidade, e na medida do possível, da autonomia pessoal e da qualidade de vida. A maioria das condutas e recomendações possuem muito em comum, porém não são totalmente congruentes, mostram dinamismo e mudanças à medida em que se acumula conhecimento sobre um assunto sobre o qual o consenso ainda está muito longe de ocorrer.