RESUMO

A series of novel 4,6-diarylpyrimidines (4,6-DAPY) and diarylbenzenes (DABE) compounds were synthesized and evaluated as inhibitors of human immunodeficiency virus type-1 (HIV-1). Among them, the most potent HIV-1 inhibitors were 8b, 8d, 14b and 18 (EC(50) = 0.049, 0.381, 0.599 and 0.398 µM, respectively), with HIV-1 inhibitory activity improved or similar to nevirapine (NVP, EC(50) = 0.097 µM) and delavirdine (DEV, EC(50) = 0.55 µM). The other compounds displayed moderate activity (8c, EC(50) = 5.25 µM) or were inactive (8a and 14a) against HIV-1 replication. Molecular modeling studies were performed with the synthesized compounds in complex with the wild-type reverse transcriptase (RT). A correlation was found between the anti-HIV activity and the electrostatic energy of interaction with Lys101 residue. These findings enrich the SAR of these Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors (NNRTIs) families.

Assuntos

Fármacos Anti-HIV/farmacologia , Antineoplásicos/farmacologia , Derivados de Benzeno/farmacologia , Transcriptase Reversa do HIV/antagonistas & inibidores , Pirimidinas/farmacologia , Inibidores da Transcriptase Reversa/farmacologia , Fármacos Anti-HIV/síntese química , Fármacos Anti-HIV/química , Antineoplásicos/síntese química , Antineoplásicos/química , Derivados de Benzeno/síntese química , Derivados de Benzeno/química , Sobrevivência Celular/efeitos dos fármacos , Cristalografia por Raios X , Relação Dose-Resposta a Droga , Ensaios de Seleção de Medicamentos Antitumorais , Transcriptase Reversa do HIV/genética , Transcriptase Reversa do HIV/metabolismo , HIV-1/efeitos dos fármacos , HIV-1/enzimologia , HIV-1/genética , HIV-2/efeitos dos fármacos , HIV-2/enzimologia , HIV-2/genética , Humanos , Modelos Moleculares , Estrutura Molecular , Pirimidinas/síntese química , Pirimidinas/química , Inibidores da Transcriptase Reversa/síntese química , Inibidores da Transcriptase Reversa/química , Relação Estrutura-Atividade , Células Tumorais Cultivadas