RESUMO
Myelofibrosis (MF) is a clonal hematopoietic stem cell disorder classified among chronic myeloproliferative neoplasms, characterized by exacerbated myeloid and megakaryocytic proliferation and bone marrow fibrosis. It is induced by driver (JAK2/CALR/MPL) and high molecular risk mutations coupled to a sustained inflammatory state that contributes to disease pathogenesis. Patient outcome is determined by stratification into risk groups and refinement of current prognostic systems may help individualize treatment decisions. Circulating cell-free (cf)DNA comprises short fragments of double-stranded DNA, which promotes inflammation by stimulating several pathways, including inflammasome activation, which is responsible for IL-1ß and IL-18 maturation and release. In this work, we assessed the contribution of cfDNA as a marker of disease progression and mediator of inflammation in MF. cfDNA was increased in MF patients and higher levels were associated with adverse clinical outcome, a high-risk molecular profile, advanced disease stages and inferior overall survival, indicating its potential value as a prognostic marker. Cell-free DNA levels correlated with tumor burden parameters and markers of systemic inflammation. To mimic the effects of cfDNA, monocytes were stimulated with poly(dA:dT), a synthetic double-stranded DNA. Following stimulation, patient monocytes released higher amounts of inflammasome-processed cytokine, IL-18 to the culture supernatant, reflecting enhanced inflammasome function. Despite overexpression of cytosolic DNA inflammasome sensor AIM2, IL-18 release from MF monocytes was shown to rely mainly on the NLRP3 inflammasome, as it was prevented by NLRP3-specific inhibitor MCC950. Circulating IL-18 levels were increased in MF plasma, reflecting in vivo inflammasome activation, and highlighting the previously unrecognized involvement of this cytokine in MF cytokine network. Monocyte counts were higher in patients and showed a trend towards correlation with IL-18 levels, suggesting monocytes represent a source of circulating IL-18. The close correlation shown between IL-18 and cfDNA levels, together with the finding of enhanced DNA-triggered IL-18 release from monocytes, suggest that cfDNA promotes inflammation, at least in part, through inflammasome activation. This work highlights cfDNA, the inflammasome and IL-18 as additional players in the complex inflammatory circuit that fosters MF progression, potentially providing new therapeutic targets.
Assuntos
Ácidos Nucleicos Livres , Mielofibrose Primária , Humanos , Inflamassomos/metabolismo , Citocinas/metabolismo , Interleucina-18/metabolismo , Proteína 3 que Contém Domínio de Pirina da Família NLR/metabolismo , Mielofibrose Primária/genética , Inflamação/induzido quimicamente , DNA , Progressão da DoençaRESUMO
The role of Ann Arbor staging in determining treatment intensity after achieving a negative positron emission tomography (PET) has not been established in classical Hodgkin lymphoma (cHL). Patients with stage I-IV cHL, received three cycles of ABVD (doxorubicin, bleomycin, vinblastine, dacarbazine) and an interim PET scan (PET3). PET3-negative patients received no further therapy. PET3-positive patients received three additional cycles of ABVD plus involved-field radiation therapy or salvage chemotherapy, if refractory to ABVD, and were re-evaluated by PET scan (PET6). Study endpoints were 3-year progression-free survival (PFS) and overall survival (OS) rates. Two hundred and thirty-nine patients with early-stage and 138 with advanced-stage were evaluable. Overall, 260 patients (70%) were PET3-negative and had higher 3-year PFS (90% vs. 65%; P < 0·0001) and OS (98% vs. 92%; P = 0·007) rates than PET3-positive patients. All PET3-negative patients, regardless of disease stage at diagnosis, achieved similarly good PFS (90-91%; P = 0·76) and OS (97-99%). The only independent prognostic factor for PFS was PET3-negativity (Hazard ratio 3·8; 95% confidence interval 2·4-6·3; P < 0·0001). This study suggests that cHL patients who achieve a negative PET3 following ABVD have an excellent outcome, regardless of stage at diagnosis. An appropriately powered, phase III trial will be necessary to confirm these findings.
Assuntos
Protocolos de Quimioterapia Combinada Antineoplásica/uso terapêutico , Doença de Hodgkin/diagnóstico por imagem , Doença de Hodgkin/tratamento farmacológico , Tomografia por Emissão de Pósitrons/métodos , Adolescente , Adulto , Idoso , Idoso de 80 Anos ou mais , Protocolos de Quimioterapia Combinada Antineoplásica/farmacologia , Bleomicina/farmacologia , Bleomicina/uso terapêutico , Dacarbazina/farmacologia , Dacarbazina/uso terapêutico , Doxorrubicina/farmacologia , Doxorrubicina/uso terapêutico , Feminino , Doença de Hodgkin/patologia , Humanos , Masculino , Pessoa de Meia-Idade , Estudos Prospectivos , Análise de Sobrevida , Vimblastina/farmacologia , Vimblastina/uso terapêutico , Adulto JovemRESUMO
La Gammapatía Monoclonal de Significado Incierto (GMSI) tiene una prevalencia que varía entre 1 y 3%, su frecuencia tiende a aumentar con la edad y aunque presentan evolución indolente y una sobrevida prolongada, un porcentaje de ellas desarrollará una enfermedad maligna. Con el objetivo de evaluar el valor pronóstico de diversos parámetros proteicos y hematológicos al momento del diagnóstico, se estudiaron mediante estudios proteicos completos en sangre y en orina, 407 pacientes con diagnóstico de GMSI que ingresaron a la institución en el período comprendido entre 1982 y 2008. La concentración del componente monoclonal (CM) (>1,5 g/dL) y el tipo inmunológico (No IgG), la disminución de las inmunoglobulinas no comprometidas (INC), el porcentaje de infiltración de células plasmáticas en médula ósea (>5%) y la mediana de las relaciones anormales de las cadenas livianas monoclonales libres, fueron los parámetros que marcaron riesgo de progresión a una enfermedad maligna. El estudio proteico completo de orina demostró una asociación entre el aumento en la concentración de proteínas de bajo peso molecular con valores de estimado de filtración glomerular menor de 60 mL/min/1,73 m2 y presencia de proteinuria de Bence Jones, independientemente del tipo de cadena liviana y de los niveles de proteínas totales. Debido a ello, la adición de dichos marcadores de daño tubular podría ofrecer una visión más profunda, siendo su aumento un posible indicador, en la profilaxis renal, de una severa lesión tubular futura. Finalmente, en pacientes con GMSI, los controles de laboratorio deberán ser ajustados en su periodicidad pero no en su contenido. La mayor información así obtenida será lo que permitirá una decisión médica más segura al momento de recomendar la frecuencia del seguimiento del paciente y la consiguiente detección temprana de una evolución maligna de la enfermedad.
Assuntos
Gamopatia Monoclonal de Significância Indeterminada , PrognósticoRESUMO
La Gammapatía Monoclonal de Significado Incierto (GMSI) tiene una prevalencia que varía entre 1 y 3%, su frecuencia tiende a aumentar con la edad y aunque presentan evolución indolente y una sobrevida prolongada, un porcentaje de ellas desarrollará una enfermedad maligna. Con el objetivo de evaluar el valor pronóstico de diversos parámetros proteicos y hematológicos al momento del diagnóstico, se estudiaron mediante estudios proteicos completos en sangre y en orina, 407 pacientes con diagnóstico de GMSI que ingresaron a la institución en el período comprendido entre 1982 y 2008. La concentración del componente monoclonal (CM) (>1,5 g/dL) y el tipo inmunológico (No IgG), la disminución de las inmunoglobulinas no comprometidas (INC), el porcentaje de infiltración de células plasmáticas en médula ósea (>5%) y la mediana de las relaciones anormales de las cadenas livianas monoclonales libres, fueron los parámetros que marcaron riesgo de progresión a una enfermedad maligna. El estudio proteico completo de orina demostró una asociación entre el aumento en la concentración de proteínas de bajo peso molecular con valores de estimado de filtración glomerular menor de 60 mL/min/1,73 m2 y presencia de proteinuria de Bence Jones, independientemente del tipo de cadena liviana y de los niveles de proteínas totales. Debido a ello, la adición de dichos marcadores de daño tubular podría ofrecer una visión más profunda, siendo su aumento un posible indicador, en la profilaxis renal, de una severa lesión tubular futura. Finalmente, en pacientes con GMSI, los controles de laboratorio deberán ser ajustados en su periodicidad pero no en su contenido. La mayor información así obtenida será lo que permitirá una decisión médica más segura al momento de recomendar la frecuencia del seguimiento del paciente y la consiguiente detección temprana de una evolución maligna de la enfermedad.(AU)
Monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS) is considered a premalignant state with a stable clinical course, and increased prevalence/risk of developing multiple myeloma (MM) or related malignancy according to age. To evaluate some hematologycal and protein parameters of prognostic value, 407 patients diagnosed as MGUS had been analyzed between 1982 to 2008 by means of complete urine and serum profile. A densitometry spike value (>1.5 g/dL), the monoclonal immunoglobulin class (No-IgG), the reduced concentration of non related immunoglobulin’s, the percentage of plasma cells in bone marrow (>5%) and an abnormal serum kappa/lambda free ratio; marked the increased risk of malignant progression. In urine, the presence of low molecular weight proteins has been associated with eGFR < 60 mL/min/1.73 m2 and the confirmation of Bence Jones proteinuria, independently of light chain type and the proteinuria level, reflecting a tubular damage. With an in deep view, a urine protein profile should detect an early renal compromise. We concluded that laboratory controls in patients with MGUS should be adjusted by periodicity but not in its content. A clear medical decision for the controls frequency or for establishing a worse outcome should be based on a complete protein profile evaluation.(AU)
A gamopatia monoclonal de significado indeterminado (GMSI) tem uma prevalÛncia variando de 1 a 3%, a sua frequÛncia tende a aumentar com a idade, apesar de apresentarem sobrevivÛncia indolentes e prolongada, uma percentagem de los a desenvolver uma doenþa maligna. A fim de avaliar o valor prognóstico da proteína vários parÔmetros hematológicos e no momento do diagnóstico, foram estudados 407 pacientes com diagnóstico de MGUS que foram internados em nossa instituiþÒo entre 1982 a 2008, com estudos de proteínas completas em sangue e urina. A concentraþÒo do componente monoclonal (CM) (>1,5 g/dL e imunológica (no IgG), diminuiþÒo da imunoglobulina nÒo confirmada (INC), a percentagem de infiltraþÒo de células de plasma na medula óssea (>5%) e mediana de relaþ§es anormais de cadeias leves livres monoclonais, foram os parÔmetros que marcaram risco de progressÒo para malignidade.O estudo de proteína total de urina mostraram que o aumento da concentraþÒo de proteínas de baixo peso molecular associados com valores estimados de filtraþÒo glomerular de menos de 60 mL/min/1.73 m2 e proteinúria Bence Jones, independentemente da cadeia leves e total níveis de proteína. Como resultado, a adiþÒo destes marcadores de dano tubular, pode oferecer um conhecimento mais profundo, e seu aumento um indicador possível para a profilaxia lesÒo tubular renal de futuro grave. Finalmente, em pacientes com GMSI, controles laboratoriais devem ser ajustados em frequÛncia, mas nÒo no conteúdo. A maioria da informaþÒo obtida será permitindo uma decisÒo médica mais segura quando recomendando a frequÛncia da monitorizaþÒo do paciente e, por conseguinte, a detecþÒo precoce de progressÒo maligna da doenþa.(AU)
RESUMO
La Gammapatía Monoclonal de Significado Incierto (GMSI) tiene una prevalencia que varía entre 1 y 3%, su frecuencia tiende a aumentar con la edad y aunque presentan evolución indolente y una sobrevida prolongada, un porcentaje de ellas desarrollará una enfermedad maligna. Con el objetivo de evaluar el valor pronóstico de diversos parámetros proteicos y hematológicos al momento del diagnóstico, se estudiaron mediante estudios proteicos completos en sangre y en orina, 407 pacientes con diagnóstico de GMSI que ingresaron a la institución en el período comprendido entre 1982 y 2008. La concentración del componente monoclonal (CM) (>1,5 g/dL) y el tipo inmunológico (No IgG), la disminución de las inmunoglobulinas no comprometidas (INC), el porcentaje de infiltración de células plasmáticas en médula ósea (>5%) y la mediana de las relaciones anormales de las cadenas livianas monoclonales libres, fueron los parámetros que marcaron riesgo de progresión a una enfermedad maligna. El estudio proteico completo de orina demostró una asociación entre el aumento en la concentración de proteínas de bajo peso molecular con valores de estimado de filtración glomerular menor de 60 mL/min/1,73 m2 y presencia de proteinuria de Bence Jones, independientemente del tipo de cadena liviana y de los niveles de proteínas totales. Debido a ello, la adición de dichos marcadores de daño tubular podría ofrecer una visión más profunda, siendo su aumento un posible indicador, en la profilaxis renal, de una severa lesión tubular futura. Finalmente, en pacientes con GMSI, los controles de laboratorio deberán ser ajustados en su periodicidad pero no en su contenido. La mayor información así obtenida será lo que permitirá una decisión médica más segura al momento de recomendar la frecuencia del seguimiento del paciente y la consiguiente detección temprana de una evolución maligna de la enfermedad.(AU)
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Prognóstico , Gamopatia Monoclonal de Significância IndeterminadaRESUMO
This multicenter, open-label study evaluated the efficacy and safety of decitabine in patients from Argentina and South Korea with myelodysplastic syndromes or chronic myelomonocytic leukemia. Of 106 patients who received decitabine 20 mg/m(2) intravenously over 1 h once daily for 5 days in 4-week cycles, 99 patients were evaluable after receiving at least two cycles. The overall improvement rate was 35% (19% complete response +4% marrow complete response +4% partial response +8% hematologic improvement). Overall survival at 2 years was 71%. Treatment-related adverse events included febrile neutropenia, thrombocytopenia and bleeding, asthenia, fatigue, and eosinophilia. After complete response (CR), three patients received an allogeneic stem cell transplant. Four patients who relapsed after CR responded to decitabine retreatment. Acute myelogenous leukemia developed during follow-up in 21% of patients. Decitabine in a 5-day outpatient administration schedule was effective and well tolerated in typical clinical practice settings in South America and Asia.
Assuntos
Azacitidina/análogos & derivados , Leucemia Mielomonocítica Crônica/tratamento farmacológico , Síndromes Mielodisplásicas/tratamento farmacológico , Adulto , Idoso , Idoso de 80 Anos ou mais , Antimetabólitos Antineoplásicos/administração & dosagem , Antimetabólitos Antineoplásicos/efeitos adversos , Antimetabólitos Antineoplásicos/uso terapêutico , Argentina , Azacitidina/administração & dosagem , Azacitidina/efeitos adversos , Azacitidina/uso terapêutico , Decitabina , Esquema de Medicação , Feminino , Humanos , Injeções Intravenosas , Leucemia Mielomonocítica Crônica/mortalidade , Masculino , Pessoa de Meia-Idade , Síndromes Mielodisplásicas/mortalidade , Indução de Remissão , República da Coreia , Análise de Sobrevida , Resultado do Tratamento , Adulto JovemRESUMO
OBJECTIVE: To determine the prevalence of JAK2 V617F mutation and its clinical correlation in patients with chronic myeloproliferative disorders (CMD): polycythemia vera (PV), essential thrombocythemia (ET) and idiopathic myelofibrosis (IMF). MATERIALS AND METHODS: Detection of JAK2 V617F mutation by allele specific-PCR. RESULTS: One hundred and three patients with CMD were included in the study. JAK2 V617F distribution was PV 40/45 (89%), ET 30/43 (69%), and IMF 7/15 (47%). In PV and ET patients only, 18 had thrombosis at diagnosis and 12 during follow-up (these were microvascular: 11, venous: 7 and arterial: 12); of these 28/70 (40%) were JAK2pos versus 2/18 (11%) JAK2neg; P=0.02. In a median of 4 years, two patients with PV JAK2pos evolved to myelofibrosis and one patient with PV presented in leukemic transformation (JAK2pos before and after transformation); six patients died: four patients with IMF and two patients with PV. CONCLUSIONS: We found an association between JAK2 V617F and thrombotic events in patients with PV and ET.
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Alelos , Janus Quinase 2/genética , Mutação de Sentido Incorreto , Transtornos Mieloproliferativos/genética , Adulto , Idoso , Idoso de 80 Anos ou mais , Substituição de Aminoácidos , Doença Crônica , Feminino , Humanos , Masculino , Pessoa de Meia-Idade , Transtornos Mieloproliferativos/complicações , Reação em Cadeia da Polimerase , Estudos Prospectivos , Trombose/etiologia , Trombose/genéticaRESUMO
En Mieloma Múltiple (MM), el trasplante autólogo de médula ósea (TAMO) ofrece resultados superiores de remisión completa (RC), sobrevida global y sobrevida libre de eventos. Se evaluó el grado de respuesta, evolución y presentación de perfiles proteicos atípicos en 238 pacientes con MM y TAMO (abril/1992-diciembre/2007). Se realizaron sistemáticamente estudios proteicos completos en sangre y orina, pre y pos-trasplante. Con una media de seguimiento de 34 meses (1 -160 m) el 21.9 % presentaron RC, un 30.2 % remisión parcial, el 1.3% respuesta mínima y el 3.4 % enfermedad estable. Un 36.1 % tuvo recaída ó progresión y el 7.1 % no pudo ser evaluado. En el 15,5% se visualizaron bandas oligoclonales en el proteinograma y en la inmunofijación a los 4,4 meses promedio y duración promedio de 7,9 meses, observándose en ellos prolongada sobrevida. Ocho pacientes(3.4 %) evidenciaron un cambio en la expresión proteica de su MM a los 31.8 meses y duración de 22,2 meses promedio post- TAMO. El aporte del Laboratorio resulta de fundamental importancia, no sólo para el adecuado diagnóstico, sino además para establecer grado de respuesta y evolución y en la permanente búsqueda de nuevos parámetros de utilidad en el control de los pacientes con MM.
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Transplante de Medula Óssea , Mieloma MúltiploRESUMO
En Mieloma Múltiple (MM), el trasplante autólogo de médula ósea (TAMO) ofrece resultados superiores de remisión completa (RC), sobrevida global y sobrevida libre de eventos. Se evaluó el grado de respuesta, evolución y presentación de perfiles proteicos atípicos en 238 pacientes con MM y TAMO (abril/1992-diciembre/2007). Se realizaron sistemáticamente estudios proteicos completos en sangre y orina, pre y pos-trasplante. Con una media de seguimiento de 34 meses (1 -160 m) el 21.9 % presentaron RC, un 30.2 % remisión parcial, el 1.3% respuesta mínima y el 3.4 % enfermedad estable. Un 36.1 % tuvo recaída ó progresión y el 7.1 % no pudo ser evaluado. En el 15,5% se visualizaron bandas oligoclonales en el proteinograma y en la inmunofijación a los 4,4 meses promedio y duración promedio de 7,9 meses, observándose en ellos prolongada sobrevida. Ocho pacientes(3.4 %) evidenciaron un cambio en la expresión proteica de su MM a los 31.8 meses y duración de 22,2 meses promedio post- TAMO. El aporte del Laboratorio resulta de fundamental importancia, no sólo para el adecuado diagnóstico, sino además para establecer grado de respuesta y evolución y en la permanente búsqueda de nuevos parámetros de utilidad en el control de los pacientes con MM.(AU)
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Transplante de Medula Óssea , Mieloma MúltiploRESUMO
An analysis of beta thalassemia major patients seen at Hospital Juan P. Garrahan was carried out in order to determine the characteristics and outcome of the population. From August 1987 to July 2000, 45 patients were admitted (27 males-18 females). The most common beta globin gene defects were C-39 (30.7%); IVS-I nt 110 (20%); IVS-I nt 6 (13.3%); IVS-I nt 1(4%). alpha globin genes were normal in 42 patients, 1 patient had triplicate and cuadriplicate alpha globin genes and 2 patients were not analyzed. Six patients of 5 families were heterozygous for -158G gamma mutation. Allogeneic stem cell transplantation was performed in 7 patients, with an identical sibling. Transfusion-related infections and alloantibodies were detected in 6.7% patients. Growth assessment showed no significant difference in the stature of girls compared to the reference population, but 5 boys had short stature. There is a tendency to short trunk. Growth velocity was normal at prepubertal age. No X-ray lesions related to desferrioxamine were observed. Delayed puberty and hypogonadotropic hypogonadism were found in 35.7% and abnormalities in GH/IGF-I axis in 12.5% of the patients. Impaired glucose tolerance was found in 2 patients. No patient developed diabetes mellitus, thyroid or adrenal insufficiency. One patient had cardiac complications. Forty-two patients are alive and 3 died (cardiac failure 1, central nervous system bleeding 1, sepsis 1). We conclude that beta thalassemia major, originated mainly from Italian immigrants, has a cumbersome treatment and is severely hindered by the lack of adequate economic resources in our patients.