RESUMO
Fibromyalgia (FM) is characterized by chronic widespread musculoskeletal pain accompanied by fatigue and muscle atrophy. Although its etiology is not known, studies have shown that FM patients exhibit altered function of the sympathetic nervous system (SNS), which regulates nociception and muscle plasticity. Nevertheless, the precise SNS-mediated mechanisms governing hyperalgesia and skeletal muscle atrophy in FM remain unclear. Thus, we employed two distinct FM-like pain models, involving intramuscular injections of acidic saline (pH 4.0) or carrageenan in prepubertal female rats, and evaluated the catecholamine content, adrenergic signaling and overall muscle proteolysis. Subsequently, we assessed the contribution of the SNS to the development of hyperalgesia and muscle atrophy in acidic saline-injected rats treated with clenbuterol (a selective ß2-adrenergic receptor agonist) and in animals maintained under baseline conditions and subjected to epinephrine depletion through adrenodemedullation (ADM). Seven days after inducing an FM-like model with acidic saline or carrageenan, we observed widespread mechanical hyperalgesia along with loss of strength and/or muscle mass. These changes were associated with reduced catecholamine content, suggesting a common underlying mechanism. Notably, treatment with a ß2-agonist alleviated hyperalgesia and prevented muscle atrophy in acidic saline-induced FM-like pain, while epinephrine depletion induced mechanical hyperalgesia and increased muscle proteolysis in animals under baseline conditions. Together, the results suggest that reduced sympathetic activity is involved in the development of pain and muscle atrophy in the murine model of FM analyzed.
Assuntos
Clembuterol , Modelos Animais de Doenças , Fibromialgia , Hiperalgesia , Atrofia Muscular , Sistema Nervoso Simpático , Animais , Feminino , Fibromialgia/patologia , Fibromialgia/fisiopatologia , Atrofia Muscular/patologia , Atrofia Muscular/fisiopatologia , Hiperalgesia/fisiopatologia , Hiperalgesia/patologia , Sistema Nervoso Simpático/fisiopatologia , Sistema Nervoso Simpático/efeitos dos fármacos , Sistema Nervoso Simpático/patologia , Clembuterol/farmacologia , Ratos , Carragenina/toxicidade , Ratos Sprague-Dawley , Dor/patologia , Dor/fisiopatologia , Epinefrina , Músculo Esquelético/patologia , Músculo Esquelético/efeitos dos fármacos , Músculo Esquelético/fisiopatologia , Catecolaminas/metabolismo , Agonistas Adrenérgicos beta/farmacologiaRESUMO
Although it has been previously demonstrated that oxytocin (OXT) receptor stimulation can control skeletal muscle mass in vivo, the intracellular mechanisms that mediate this effect are still poorly understood. Thus, rat oxidative skeletal muscles were isolated and incubated with OXT or WAY-267,464, a non-peptide selective OXT receptor (OXTR) agonist, in the presence or absence of atosiban (ATB), an OXTR antagonist, and overall proteolysis was evaluated. The results indicated that both OXT and WAY-267,464 suppressed muscle proteolysis, and this effect was blocked by the addition of ATB. Furthermore, the WAY-induced anti-catabolic action on protein metabolism did not involve the coupling between OXTR and Gαi since it was insensitive to pertussis toxin (PTX). The decrease in overall proteolysis induced by WAY was probably due to the inhibition of the autophagic/lysosomal system, as estimated by the decrease in LC3 (an autophagic/lysosomal marker), and was accompanied by an increase in the content of Ca2+-dependent protein kinase (PKC)-phosphorylated substrates, pSer473-Akt, and pSer256-FoxO1. Most of these effects were blocked by the inhibition of inositol triphosphate receptors (IP3R), which mediate Ca2+ release from the sarcoplasmic reticulum to the cytoplasm, and triciribine, an Akt inhibitor. Taken together, these findings indicate that the stimulation of OXTR directly induces skeletal muscle protein-sparing effects through a Gαq/IP3R/Ca2+-dependent pathway and crosstalk with Akt/FoxO1 signaling, which consequently decreases the expression of genes related to atrophy, such as LC3, as well as muscle proteolysis.
Assuntos
Músculo Esquelético , Proteólise , Proteínas Proto-Oncogênicas c-akt , Receptores de Ocitocina , Animais , Ratos , Músculo Esquelético/metabolismo , Ocitocina/farmacologia , Ocitocina/metabolismo , Proteínas Proto-Oncogênicas c-akt/metabolismo , Receptores de Ocitocina/genética , Transdução de SinaisRESUMO
Intestinal parasites are closely related to basic sanitary conditions, socioeconomic status, level of education, age and hygiene habits of the population; it is a serious Brazilian public health problem. This study aims to identify the prevalence of intestinal parasites in two municipalities of Zona da Mata, State of Minas Gerais, Brazil. We analyzed the samples using spontaneous sedimentation technique. In Viçosa, collecting data from hygienic and sanitary characteristics was possible by applying a structured questionnaire. The diagnosis revealed 11.2 % intestinal parasites in urban areas and 27.7% in rural areas. In Muriaé, the prevalence of intestinal parasites was 13.85% in urban areas. The majority of parasites found in Viçosa were Ascaris lumbricoides, Ancylostoma duodenale, Entamoeba coli and E. histolytica. Furthermore, in Muriaé we found Strongyloides stercoralis, Ascaris lumbricoides, Ancylostoma sp, Taenia sp, Hymenolepis nana, Enterobius vermicularis, Giardia lamblia, Endolimax nana, Entamoeba coli and E. histolytica. These parasites may indicate principally instability in the socio-economic conditions, serving as an important warning for local public health. In both areas, enteroparasitosis is high and it is of great importance to initiate sanitary measures to reduce them.
A prevalência de parasitoses intestinais está intimamente relacionada com as condições de saneamento básico, situação socioeconômica, nível de educação, idade e hábitos de higiene da população, e continua sendo um grave problema de saúde pública no Brasil. Este estudo tem como objetivo principal identificar a prevalência dos parasitas intestinais em dois municípios da Zona da Mata do Estado de Minas Gerais, Brasil. As amostras coletadas foram analisadas pela técnica de sedimentação espontânea. No município de Viçosa, foi possível coletar dados de características higiênicas e sanitárias através da aplicação de questionário epidemiológico estruturado, onde foi encontrada uma prevalência de 11,2% nas áreas urbanas e 27,7% nas rurais de parasitas intestinais. Em Muriaé, a prevalência de parasitas intestinais foi de 13,85% nas áreas urbanas. Os principais parasitas encontrados em Viçosa foram: Ascaris lumbricoides, Ancylostoma duodenale, Entamoeba coli e E. histolytica. Em Muriaé foram encontrados Strongyloides stercoralis, Ascaris lumbricoides, Ancylostoma sp, Taenia sp, Hymenolepis nana, Enterobius vermicularis, Giardia lamblia, Endolimax nana, Entamoeba coli e E. histolytica. A presença destes parasitas se associaram à precariedade nas condições socioeconômicas e sanitárias da população, servindo como um importante alerta para a Saúde Pública. Pôde-se observar que, em ambas as cidades, as enteroparasitoses apresentaram altas prevalências, indicando a necessidade de se adotar medidas sanitárias para diminuir essas prevalências.
Assuntos
Doenças Parasitárias , Higiene , Saneamento Básico , Intestinos , Saúde Pública , Perfis SanitáriosRESUMO
A cisticercose bovina é uma zoonose que acomete humanos em sua forma adulta (teníase) e em sua forma larvar encontra-se inserida na musculatura de bovinos infectados (cisticercos). Ainda não está totalmente esclarecido como ocorre a resposta imune animal frente a infecção por cisticercos, sendo necessário sua total compreensão para aprimoramento de testes diagnósticos e prevenção da doença. Este trabalho teve o objetivo de avaliar preliminarmente a evolução da resposta imune de nove bovinos experimentalmente infectados com 120.000 ovos de Taenia saginata, comparando com achados da resposta celular por meio da microscopia óptica. Do total de animais, cinco apresentaram semelhança na cinética de produção de anticorpos contra as formas metacestóides (cisticercos), com elevação máxima dos níveis séricos de IgG e IgM. Quatro bovinos apresentaram uma resposta imunológica diferente da maioria: dois animais uma resposta tardia à infecção pelos cisticercos, e nos demais não foi observado aumento significativo de anticorpos. Em relação à resposta celular, foi possível constatar predominância de células inflamatórias nas lesões decorrentes de cisticercos viáveis, enquanto, na maioria dos cisticercos inviáveis havia células reparadoras de tecido e presença de corpúsculos calcários. A quantidade migratória de corpúsculos calcáreos está relacionada com o estádio de morte do parasito...(AU)
Bovine cysticercosis is a zoonosis that affects humans in their adult form (taeniasis) and its larval is found inserted in the musculature of infected cattle (cysticerci). It is still not entirely clear how animal immune response against infection occurs, being the comprehension of this process necessary for the enhancement of diagnostic capacity and disease prevention. This work aimed to evaluate the evolution of the immune response in experimentally infected cattle, compared with findings in cell response by optical microscopy. Nine animals were infected at a rate of 120,000 eggs of Taenia saginata. Five of the animals were similar in the kinetics of antibody production against cysticerci, with maximal levels of IgG and IgM. The other four animals showed an immune response different from the majority, with two of them showing delayed response to infection by cysticerci while the others apparently did not have initial contact with antigens secreted by cysticerci. Regarding the cellular response, it was found that, in lesions of viable cysticerci, inflammatory cells predominated, whereas in nonviable cysticerci there were tissue repair cells in the most part, being possible to notice that the amount of migratory calcareous corpuscles are related to the death stage of the parasite. These findings are important for the understanding immune response of cattle infected with cystice...(AU)
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Animais , Bovinos , Doenças dos Bovinos , 28573 , Cisticercose/veterinária , Taenia saginataRESUMO
O complexo teníase-cisticercose bovina pode ser definido como um conjunto de alterações patológicas causadas pela forma adulta da Taenia saginata no humano e por sua forma larvar nos bovinos (Cysticercus bovis). Dados sobre a ocorrência da cisticercose bovina provêm dos registros de inspeção veterinária de carnes em matadouros-frigoríficos inspecionados, onde alguns casos positivos podem passar despercebidos, principalmente em infecções moderadas, tornando-se relevante a utilização de testes sorológicos com maior sensibilidade que o exame post-mortem de rotina. Estudos demonstram a possível aplicação do teste ELISA como ferramenta para estudos epidemiológicos da parasitose e na identificação dos animais portadores de cistos. O objetivo do presente trabalho foi avaliar o desempenho e determinar o limiar de detecção de um ELISA indireto, utilizando animais experimentalmente e naturalmente infectados na detecção de casos de cisticercose. A sensibilidade do teste para animais naturalmente infectados utilizando o ponto de corte 1 e 2 adicionados de 2 SD foi de 12% e 24,4% respectivamente. Contudo quanto utilizado o ponto de corte 1 e 2 adicionados de 3 SD a sensibilidade do teste teve uma queda, representado 1,99% e 14,4%. Já para as amostras de animais experimentalmente infectados utilizando o ponto de corte 1 e 2 adicionados de 2 SD, a sensibilidade ficou em 55,9% e 92,5% e...(AU)
The bovine taeniasis-cysticercosis complex can be defined as a set of pathological changes caused by the adult form of Taenia saginata in humans and their larval form in animals (Cysticercus bovis). Data on the occurrence of bovine cysticercosis comes from the records of veterinary inspection of meat in slaughterhouses under fiscalization, where some positive cases may go unnoticed, especially in moderate infections. So, it is relevant the use of serological tests that have greater sensitivity than the post-mortem routine exams. Studies have shown the possible application of the ELISA test as a tool for epidemiological studies of the parasitosis and in the identification of animals with cysts. The aim of this study is to determine the detection threshold of the indirect ELISA test, using experimentally and naturally infected animals in detecting cases of cysticercosis. The sensitivity of the test to naturally infected animals using a cut-off 1 and 2 added with 2 standart-deviation (SD) was of 12% and 24.4%, respectively. However, when using the cut-off of 1 and 2 added with 3 SD, the test sensitivity dropped, represented by 14.4% and 1.99% of the test sensitivity. As for the samples from experimentally infected animals, using the cut-off 1 and 2 added with 2 SD the sensitivity was 55.9% and 92.5%; and adding 3 SD the values found were 31.2% and 86%, respectively. The...(AU)
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Animais , Bovinos , Doenças dos Bovinos , Ensaio de Imunoadsorção Enzimática/veterinária , Cisticercose/diagnóstico , Cisticercose/veterinária , Taenia saginata/patogenicidadeRESUMO
O complexo teníase-cisticercose bovina pode ser definido como um conjunto de alterações patológicas causadas pela forma adulta da Taenia saginata no humano e por sua forma larvar nos bovinos (Cysticercus bovis). Dados sobre a ocorrência da cisticercose bovina provêm dos registros de inspeção veterinária de carnes em matadouros-frigoríficos inspecionados, onde alguns casos positivos podem passar despercebidos, principalmente em infecções moderadas, tornando-se relevante a utilização de testes sorológicos com maior sensibilidade que o exame post-mortem de rotina. Estudos demonstram a possível aplicação do teste ELISA como ferramenta para estudos epidemiológicos da parasitose e na identificação dos animais portadores de cistos. O objetivo do presente trabalho foi avaliar o desempenho e determinar o limiar de detecção de um ELISA indireto, utilizando animais experimentalmente e naturalmente infectados na detecção de casos de cisticercose. A sensibilidade do teste para animais naturalmente infectados utilizando o ponto de corte 1 e 2 adicionados de 2 SD foi de 12% e 24,4% respectivamente. Contudo quanto utilizado o ponto de corte 1 e 2 adicionados de 3 SD a sensibilidade do teste teve uma queda, representado 1,99% e 14,4%. Já para as amostras de animais experimentalmente infectados utilizando o ponto de corte 1 e 2 adicionados de 2 SD, a sensibilidade ficou em 55,9% e 92,5% e...
The bovine taeniasis-cysticercosis complex can be defined as a set of pathological changes caused by the adult form of Taenia saginata in humans and their larval form in animals (Cysticercus bovis). Data on the occurrence of bovine cysticercosis comes from the records of veterinary inspection of meat in slaughterhouses under fiscalization, where some positive cases may go unnoticed, especially in moderate infections. So, it is relevant the use of serological tests that have greater sensitivity than the post-mortem routine exams. Studies have shown the possible application of the ELISA test as a tool for epidemiological studies of the parasitosis and in the identification of animals with cysts. The aim of this study is to determine the detection threshold of the indirect ELISA test, using experimentally and naturally infected animals in detecting cases of cysticercosis. The sensitivity of the test to naturally infected animals using a cut-off 1 and 2 added with 2 standart-deviation (SD) was of 12% and 24.4%, respectively. However, when using the cut-off of 1 and 2 added with 3 SD, the test sensitivity dropped, represented by 14.4% and 1.99% of the test sensitivity. As for the samples from experimentally infected animals, using the cut-off 1 and 2 added with 2 SD the sensitivity was 55.9% and 92.5%; and adding 3 SD the values found were 31.2% and 86%, respectively. The...
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Animais , Bovinos , Cisticercose/diagnóstico , Cisticercose/veterinária , Doenças dos Bovinos , Ensaio de Imunoadsorção Enzimática/veterinária , Taenia saginata/patogenicidadeRESUMO
A cisticercose bovina é uma zoonose que acomete humanos em sua forma adulta (teníase) e em sua forma larvar encontra-se inserida na musculatura de bovinos infectados (cisticercos). Ainda não está totalmente esclarecido como ocorre a resposta imune animal frente a infecção por cisticercos, sendo necessário sua total compreensão para aprimoramento de testes diagnósticos e prevenção da doença. Este trabalho teve o objetivo de avaliar preliminarmente a evolução da resposta imune de nove bovinos experimentalmente infectados com 120.000 ovos de Taenia saginata, comparando com achados da resposta celular por meio da microscopia óptica. Do total de animais, cinco apresentaram semelhança na cinética de produção de anticorpos contra as formas metacestóides (cisticercos), com elevação máxima dos níveis séricos de IgG e IgM. Quatro bovinos apresentaram uma resposta imunológica diferente da maioria: dois animais uma resposta tardia à infecção pelos cisticercos, e nos demais não foi observado aumento significativo de anticorpos. Em relação à resposta celular, foi possível constatar predominância de células inflamatórias nas lesões decorrentes de cisticercos viáveis, enquanto, na maioria dos cisticercos inviáveis havia células reparadoras de tecido e presença de corpúsculos calcários. A quantidade migratória de corpúsculos calcáreos está relacionada com o estádio de morte do parasito...
Bovine cysticercosis is a zoonosis that affects humans in their adult form (taeniasis) and its larval is found inserted in the musculature of infected cattle (cysticerci). It is still not entirely clear how animal immune response against infection occurs, being the comprehension of this process necessary for the enhancement of diagnostic capacity and disease prevention. This work aimed to evaluate the evolution of the immune response in experimentally infected cattle, compared with findings in cell response by optical microscopy. Nine animals were infected at a rate of 120,000 eggs of Taenia saginata. Five of the animals were similar in the kinetics of antibody production against cysticerci, with maximal levels of IgG and IgM. The other four animals showed an immune response different from the majority, with two of them showing delayed response to infection by cysticerci while the others apparently did not have initial contact with antigens secreted by cysticerci. Regarding the cellular response, it was found that, in lesions of viable cysticerci, inflammatory cells predominated, whereas in nonviable cysticerci there were tissue repair cells in the most part, being possible to notice that the amount of migratory calcareous corpuscles are related to the death stage of the parasite. These findings are important for the understanding immune response of cattle infected with cystice...
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Animais , Bovinos , Cisticercose/veterinária , Doenças dos Bovinos , 28573 , Taenia saginataRESUMO
The efficiency of larval Taenia crassiceps (Tcra) antigens was evaluated by enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) to diagnose bovine cysticercosis. Three types of antigens were evaluated: total (T), total sonicated (Ts), and membrane (M); these samples included positive and negative control sera for cysticercosis, as well as sera for other pathologies. The sensitivity rates of ELISA were determined to be 85.0 and 81.25% for T antigen, 82.5 and 78.75% for Ts antigen, and 80.0 and 80.0% for M antigen, using cut-off points with standard deviations (SD) of 2 and 3, respectively; the specificity rates of ELISA were 47.5 and 58.75% for T antigen, 65.0 and 73.75% for Ts antigen, and 58.75 and 62.5% for M antigen, using 2 and 3 SD cut-off points, respectively. These results demonstrated that ELISA, which displayed a better performance in the detection of experimentally infected animals, had a higher sensitivity than the anatomical and pathological examination performed (during routine post-mortem inspections) in other studies. However, the post-mortem investigation is highly specific, and the specificity was higher than that of ELISA. Therefore, a combination of these diagnostic tests must be utilized for the accurate detection of bovine cysticercosis, demonstrating the practical applicability of ELISA.
Ensaios foram conduzidos para avaliar a eficiência de antígenos de larva de Taenia crassiceps (Tcra) no teste ELISA para o diagnóstico da cisticercose bovina. Três antígenos foram avaliados: total (T), total sonicado (Ts) e de membrana (M). As amostras analisadas foram soros-controle positivos e negativos para a cisticercose, além de soros de bovinos com outras patologias. As taxas de sensibilidade para o teste ELISA foram respectivamente, com 2 e 3 desvios-padrão, 85,0 e 81,25% para o antígeno T, 82,5 e 78,75% para o antígeno Ts e 80,0 e 80,0% para o antígeno M; as taxas de especificidade, com 2 e 3 desvios-padrão, foram respectivamente: 47,5 e 58,75% para o antígeno T, 65,0 e 73,75% para o antígeno Ts e 58,75 e 62,5% para o antígeno M. Estes resultados demonstram que o ELISA, apesar de apresentar melhor desempenho em detectar animais experimentalmente infectados, apresentou taxa de sensibilidade superior ao exame anatomopatológico realizado durante a rotina de inspeção relatada por outros estudos. No entanto, o exame post mortem é superior quanto a especificidade, uma vez que é considerado altamente específico. Assim, a combinação de ambas as técnicas diagnósticas deve ser valorizada na detecção da cisticercose bovina, demonstrando a aplicabilidade prática do ELISA.
Assuntos
Animais , Bovinos , Cisticercose/diagnóstico , Cisticercose/veterinária , Doenças dos Bovinos , Ensaio de Imunoadsorção Enzimática/veterinária , Teníase/veterináriaRESUMO
The efficiency of larval Taenia crassiceps (Tcra) antigens was evaluated by enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) to diagnose bovine cysticercosis. Three types of antigens were evaluated: total (T), total sonicated (Ts), and membrane (M); these samples included positive and negative control sera for cysticercosis, as well as sera for other pathologies. The sensitivity rates of ELISA were determined to be 85.0 and 81.25% for T antigen, 82.5 and 78.75% for Ts antigen, and 80.0 and 80.0% for M antigen, using cut-off points with standard deviations (SD) of 2 and 3, respectively; the specificity rates of ELISA were 47.5 and 58.75% for T antigen, 65.0 and 73.75% for Ts antigen, and 58.75 and 62.5% for M antigen, using 2 and 3 SD cut-off points, respectively. These results demonstrated that ELISA, which displayed a better performance in the detection of experimentally infected animals, had a higher sensitivity than the anatomical and pathological examination performed (during routine post-mortem inspections) in other studies. However, the post-mortem investigation is highly specific, and the specificity was higher than that of ELISA. Therefore, a combination of these diagnostic tests must be utilized for the accurate detection of bovine cysticercosis, demonstrating the practical applicability of ELISA.(AU)
Ensaios foram conduzidos para avaliar a eficiência de antígenos de larva de Taenia crassiceps (Tcra) no teste ELISA para o diagnóstico da cisticercose bovina. Três antígenos foram avaliados: total (T), total sonicado (Ts) e de membrana (M). As amostras analisadas foram soros-controle positivos e negativos para a cisticercose, além de soros de bovinos com outras patologias. As taxas de sensibilidade para o teste ELISA foram respectivamente, com 2 e 3 desvios-padrão, 85,0 e 81,25% para o antígeno T, 82,5 e 78,75% para o antígeno Ts e 80,0 e 80,0% para o antígeno M; as taxas de especificidade, com 2 e 3 desvios-padrão, foram respectivamente: 47,5 e 58,75% para o antígeno T, 65,0 e 73,75% para o antígeno Ts e 58,75 e 62,5% para o antígeno M. Estes resultados demonstram que o ELISA, apesar de apresentar melhor desempenho em detectar animais experimentalmente infectados, apresentou taxa de sensibilidade superior ao exame anatomopatológico realizado durante a rotina de inspeção relatada por outros estudos. No entanto, o exame post mortem é superior quanto a especificidade, uma vez que é considerado altamente específico. Assim, a combinação de ambas as técnicas diagnósticas deve ser valorizada na detecção da cisticercose bovina, demonstrando a aplicabilidade prática do ELISA.(AU)
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Animais , Bovinos , Doenças dos Bovinos , Ensaio de Imunoadsorção Enzimática/veterinária , Cisticercose/diagnóstico , Cisticercose/veterinária , Teníase/veterináriaRESUMO
Essa pesquisa teve como objetivo avaliar as características epidemiológicas do complexo teníase-cisticercose na zona rural do município de Divinésia-MG. Para tanto, realizou-se coleta de 243 amostras de fezes humanas, 435 amostras de soro bovino e 56 de soro suíno. Além disso, foi aplicado questionário para coleta de informações sobre as características socioeconômicas e higiênico-sanitárias da população amostrada. Não foram encontrados animais positivos ao teste ELISA indireto e Immunoblot para cisticercose suína e bovina, nem ovos de Taenia sp. em amostras de fezes humanas. Verificou-se que, apesar da população estudada possuir renda mensal baixa, as famílias residiam em casas bem estruturadas, com banheiro e rede de esgoto, realizavam tratamento antiparasitário de rotina, não consumiam carne mal passada, e vermifugavam os bezerros. Essas características contribuem para o controle do complexo teníase-cisticercose justificando os resultados obtidos nesse estudo.(AU)
This survey was developed with the objective to assess the epidemiological characteristics of the complex taeniasis-cysticercosisin rural municipality of Divinésia, Minas Gerais, Brazil. A survey was conducted in 87 rural properties randomly sampled. Bloodsamples were collected from 56 pigs and 435 bovine and collect 243 human feces samples. A questionnaire survey was carriedout to collect information about the animal health and socio-economic characteristics. There were no cases of porcine and bovinecysticercosis or taeniasis. It was found that despite the population studied have low monthly income, families living in houses wellstructured, with toilet and sewage, treatment with antiparasitic, not underdone meat consumed, and dewormed calves. Thesefeatures contribute to the control of complex taeniasis-cysticercosis explaining the findings of this prevalence in rural municipality.(AU)