RESUMO
OBJECTIVE: Characterize homozygous familial hypercholesterolemia (HoFH) individuals from Iberoamerica. Approach and Results: In a cross-sectional retrospective evaluation 134 individuals with a HoFH phenotype, 71 adults (age 39.3±15.8 years, 38.0% males), and 63 children (age 8.8±4.0 years, 50.8% males) were studied. Genetic characterization was available in 129 (96%). The majority (91%) were true homozygotes (true HoFH, n=79, 43.0% children, 46.8% males) or compound heterozygotes (compound heterozygous familial hypercholesterolemia, n=39, 51.3% children, 46.2% males) with putative pathogenic variants in the LDLR. True HoFH due to LDLR variants had higher total (P=0.015) and LDL (low-density lipoprotein)-cholesterol (P=0.008) compared with compound heterozygous familial hypercholesterolemia. Children with true HoFH (n=34) tended to be diagnosed earlier (P=0.051) and had a greater frequency of xanthomas (P=0.016) than those with compound heterozygous familial hypercholesterolemia (n=20). Previous major cardiovascular events were present in 25 (48%) of 52 children (missing information in 2 cases), and in 43 (67%) of 64 adults with LDLR variants. Children who are true HoFH had higher frequency of major cardiovascular events (P=0.02), coronary heart (P=0.013), and aortic/supra-aortic valve diseases (P=0.022) than compound heterozygous familial hypercholesterolemia. In adults, no differences were observed in major cardiovascular events according to type of LDLR variant. From 118 subjects with LDLR variants, 76 (64%) had 2 likely pathogenic or pathogenic variants. In 89 subjects with 2 LDLR variants, those with at least one null allele were younger (P=0.003) and had a greater frequency of major cardiovascular events (P=0.038) occurring at an earlier age (P=0.001). CONCLUSIONS: There was a high frequency of cardiovascular disease even in children. Phenotype and cardiovascular complications were heterogeneous and associated with the type of molecular defect.
Assuntos
Doenças Cardiovasculares/epidemiologia , LDL-Colesterol/sangue , Homozigoto , Hiperlipoproteinemia Tipo II/genética , Mutação , Proteínas Adaptadoras de Transdução de Sinal/genética , Adolescente , Adulto , Fatores Etários , Apolipoproteína B-100/genética , Biomarcadores/sangue , Doenças Cardiovasculares/diagnóstico , Criança , Pré-Escolar , Estudos Transversais , Europa (Continente)/epidemiologia , Feminino , Predisposição Genética para Doença , Humanos , Hiperlipoproteinemia Tipo II/sangue , Hiperlipoproteinemia Tipo II/diagnóstico , Hiperlipoproteinemia Tipo II/epidemiologia , Masculino , México/epidemiologia , Pessoa de Meia-Idade , Fenótipo , Pró-Proteína Convertase 9/genética , Receptores de LDL/genética , Estudos Retrospectivos , Fatores de Risco , América do Sul/epidemiologia , Adulto JovemRESUMO
Resumen: La hipercolesterolemia familiar (HF) es un trastorno hereditario caracterizado por niveles séricos anormalmente altos de colesterol desde el nacimiento. Por este motivo, los pacientes con HF presentan un riesgo muy alto de sufrir eventos cardiovasculares prematuros. Con una prevalencia de 1 en 250, la HF es considerada hoy día una de las enfermedades genéticas más frecuentes en la población mundial. Sin embargo, a pesar de su elevada frecuencia y de que existen tratamientos efectivos para controlarla, la HF continúa siendo subtratada y subdiagnosticada. La HF es un trastorno oligogénico del metabolismo lipídico determinado principalmente por mutaciones en el gen LDLR (90% de los casos) y de herencia autosómica dominante. Con menos frecuencia se han encontrado mutaciones en genes APOB, PCSK9, STAP1 y APOE (también de herencia autosómica dominante) y en el gen LDLRAP1 (de herencia autosómica recesiva). En los pacientes sin mutaciones en estos genes, el aumento del colesterol puede ser explicado por la suma de alelos de riesgo en distintos loci, configurando una HF poligénica. Esta diversidad de mutaciones mayores y variantes comunes polimórficas conduce a un amplio espectro de presentaciones clínicas. La presencia de mutaciones en el gen LDLR aumenta más de veinte veces el riesgo de sufrir eventos coronarios. La identificación de una variante patogénica permite iniciar el diagnóstico familiar en cascada, que es la estrategia más costo-efectiva para la identificación de afectados. Es por esto que en los últimos años se ha destacado la importancia del diagnóstico molecular como conductor de la intervención médica y del seguimiento familiar.
Summary: Familial hypercholesterolemia is an inherited disorder characterized by abnormally high serum cholesterol levels from birth. For this reason, patients have a very high risk of suffering premature cardiovascular events. With a prevalence of 1 in 250, it is now considered one of the most frequent genetic diseases in the world. However, despite its high frequency and effective treatments, it continues to be under-treated and under-diagnosed worldwide. Familial hypercholesterolemia is an oligogenic disorder of lipid metabolism mainly determined by mutations in LDLR gene (90% of cases) and of autosomal dominant inheritance. Less frequently, mutations have been found in APOB, PCSK9, STAP1 and APOE genes (also of autosomal dominant inheritance) and in the LDLRAP1 gene (of autosomal recessive inheritance). In patients without mutations in these genes, the increase in their cholesterol can be explained by the sum of risk alleles in different loci, configuring a polygenic disease. This diversity of major mutations and common polymorphic variants lead to a wide spectrum of clinical presentations. The presence of mutations in the LDLR gene increases the risk of coronary events over twenty times. The identification of a pathogenic variant allows family cascade screening, which is the most cost-effective strategy for the identification of affected persons. That is why in recent years the importance of molecular diagnosis as a driver of medical intervention and family monitoring has been highlighted.
Resumo: A hipercolesterolemia familiar é um distúrbio hereditário caracterizado por níveis séricos de colesterol anormalmente altos desde o nascimento. Por esse motivo, os pacientes apresentam um risco muito alto de sofrer eventos cardiovasculares prematuros. Com prevalência de 1 em 250, é hoje considerada uma das doenças genéticas mais frequentes na população mundial. No entanto, apesar de sua alta frequência e da existência de tratamentos eficazes para controlá-la, ela continua sendo subtratada e subdiagnosticada em todo o mundo. É um distúrbio oligogênico do metabolismo lipídico, determinado principalmente por mutações no gene LDLR (90% dos casos) e herança autossômica dominante. Menos frequentemente, foram encontradas mutações nos genes APOB, PCSK9, STAP1 e APOE (também de herança autossômica dominante) e no gene LDLRAP1 (de herança autossômica recessiva). Em pacientes sem mutações nesses genes, o aumento do colesterol pode ser explicado pela soma dos alelos de risco em diferentes loci, configurando uma hipercolesterolemia familiar poligênica. Essa diversidade de grandes mutações e variantes polimórficas comuns leva a um amplo espectro de apresentações clínicas. A presença de mutações no gene LDLR aumenta o risco de eventos coronarianos mais de vinte vezes. A identificação de uma variante patogênica permite iniciar o diagnóstico da família em cascata, que é a estratégia mais econômica para a identificação das pessoas afetadas. É por isso que, nos últimos anos, foi destacada a importância do diagnóstico molecular como fator de intervenção médica e monitoramento familiar.
RESUMO
BACKGROUND: There is little information about familial hypercholesterolemia (FH) epidemiology and care in Ibero-American countries. The Ibero-American FH network aims at reducing the gap on diagnosis and treatment of this disease in the region. OBJECTIVE: To describe clinical, molecular, and organizational characteristics of FH diagnosis in Argentina, Brazil, Chile, Colombia, Mexico, Portugal, Spain, and Uruguay. METHODS: Descriptive analysis of country data related to FH cascade screening, molecular diagnosis, clinical practice guidelines, and patient organization presence in Ibero-America. RESULTS: From a conservative estimation of an FH prevalence of 1 of 500 individuals, there should be 1.2 million heterozygous FH individuals in Ibero-America and roughly 27,400 were diagnosed so far. Only Spain, Brazil, Portugal, and Uruguay have active cascade screening programs. The prevalence of cardiovascular disease ranged from 10% to 42% in member countries, and the highest molecular identification rates are seen in Spain, 8.3%, followed by Portugal, 3.8%, and Uruguay with 2.5%. In the 3 countries with more FH patients identified (Spain, Portugal, and Brazil) between 10 and 15 mutations are responsible for 30% to 47% of all FH cases. Spain and Portugal share 5 of the 10 most common mutations (4 in low density lipoprotein receptor [LDLR] and the APOB3527). Spain and Spanish-speaking Latin American countries share 6 of the most common LDLR mutations and the APOB3527. LDL apheresis is available only in Spain and Portugal and not all countries have specific FH diagnostic and treatment guidelines as well as patient organizations. CONCLUSIONS: Ibero-American countries share similar mutations and gaps in FH care.
Assuntos
Hiperlipoproteinemia Tipo II/epidemiologia , Doenças Cardiovasculares/complicações , Humanos , Hiperlipoproteinemia Tipo II/complicações , Portugal/epidemiologia , América do Sul/epidemiologia , Espanha/epidemiologiaRESUMO
La apolipoproteína E (ApoE) es un constituyente de las lipoproteínas plasmáticas con un importante rol en el metabolismo como ligando de receptores de lipoproteínas.Las variaciones en el locus de ApoE se vinculan a variaciones en las concentraciones de lipoproteínas de baja densidad (LDL) plasmáticas. El alelo E4 se ha vinculado a aumento delriesgo cardiovascular, a progresión de la nefropatía diabética así como a severidad y progresión de neuropatía y retinopatía diabéticas. El alelo E2 se asocia a un efecto final protector para el desarrollo de enfermedad cardiovascular. Objetivos: estudiar la asociación entre este polimorfismoy las repercusiones macroangiopáticas, en especial cardiopatía isquémica, y el lipidograma en los pacientes diabéticos.Material y método: se estudiaron 78 pacientes diabéticos tipo 2, menores de 85 años de edad, valorando la asociaciónentre el polimorfismo de ApoE y las repercusiones macroangiopáticas y microangiopáticas de la diabetes, el lipidograma y la edad al diagnóstico de la diabetes. La determinación genotípica se realizó por métodos estándar de amplificación-restricción previo consentimiento informado. Las variables se analizaron utilizando chi cuadrado y prueba de Fisher. Error alfa menor a 0,05. Resultados: la frecuencia de portadores del alelo E4 de la Apo E entre los individuos con complicaciones macroangiopáticas (43,5%) fue mayor que entre los que estaban libres deestas complicaciones (26,2%), si bien las diferencias no fueron estadísticamente significativas. La presencia de cardiopatía isquémica se asoció en forma significativa con el alelo E4, 56% versus 25%. La presencia del alelo E4 se asoció significativamente con un diagnóstico de diabetes antes de los 40 años. Los pacientes con alelos de riesgo presentaron valores de LDL y triglicéridos (TG) aumentados. Conclusiones: el alelo E4 se asoció a un mayor riesgo de cardiopatía isquémica y una edad al diagnóstico de DM2 menor a 40 años...
Apolipoproiten E (ApoE) is a constituentof plasma lipoproteins that plays an important role in metabolism acting as lipoprotein receptor ligand. Variations in the ApoE locus are associated to variations in concentration of low plasma density lipoproteins. Allele E4 has been associated to an increase of risk for cardiovascular disease, progress in diabetic nephropathies and severity and progression of diabetic neuropathiesand retinopathies. Allele E2 is associated to conferring protection from coronary heart disease (CHD). Objectives: to study the association between this polymorphism and the macroangiopathic effects, especially in terms of ischemic cardiopathy, and lipidogram in diabetic patients. Method:78 patients less than 85 years old with type 2 diabetes mellitus were studied, being the association between the ApoE polymorphism and the macroangiopathic and microangiopathic effects of diabetes assessed, as well as the lipidogram and age of patients at time of diagnosis. Genotype determination was done withstandard extending-restricting methods following informed consent. Variables were analysed using Chi-scuared and the Fisher exact test. Alpha error rate was lower than 0.05. Results:frequency of carriers of ApoE allele E4among individuals with acroangiopathic complications was larger than among those who were free of these complications (26.2%), although differences were not statistically significant. The presence of ischemic heart disease was significantly associated with E4 allele, that is 56% versus 25%. The presence of the E4 allele was significantly associated to thediagnosis of diabetes earlier than 40 years old. Patients with risk alleles evidenced increased values of LDL and triglycerides. Conclusions: allele E4 was associated with a larger risk for ischemic cardiopathy and age of diagnosing type 2 diabetes mellitus lower than 40 years old. The strongeffect of genotype ApoE was evidence on the lipid profile of patients with T2DM.
A apolipoproteína E (ApoE) é um dos elementos das lipoproteínas plasmáticas e tem um papel importante no metabolismo como ligando dos receptores de lipoproteínas. As variações no lócus de ApoE estão vinculadas a variações nas concentrações de lipoproteínas plasmáticas de baixa densidade (LDL). O alelo E4 está vinculado a um aumento do risco cardiovascular, à progressão da nefropatia diabética como tambémà gravidade e a progressão de neuropatia e retinopatia diabéticas. O alelo E2 está associado a um efeito finalprotetor para o desenvolvimento de doença cardiovascular. Objetivos:estudar a associação entre este polimorfismo e as repercussões macroangiopáticas, especialmente cardiopatia isquêmica, e o lipidograma em pacientes diabéticos. Material e método: foram estudados 78 pacientesdiabéticos tipo 2, com menos de 85 anos de idade, para avaliar a associação entre o polimorfismo de ApoE e asrepercussões macroangiopáticas e microangiopáticas da diabetes, o lipidograma e a idade no momento do diagnóstico da diabetes. A determinação genotípica foi realizada por métodos padrões de amplificação-restrição, com consentimento informado dos pacientes. As variáveis foram analisadas utilizando chi quadrado e prova de Fisher. Erro alfa menor a 0,05. Resultados: a frequência de portadores do alelo E4 de la Apo E entre os indivíduos com complicações macroangiopáticas (43,5%) foi maior que entre aqueles que não apresentavam essas complicações (26,2%), emboraas diferenças não tenham sido estatisticamente significativas. A presença de cardiopatia isquêmica foi associada significativamente com o alelo E4, 56% versus 25%. A presença do alelo E4 foi associado significativamente com diagnóstico de diabetes antes dos 40 anos. Os pacientes com alelos de risco apresentaram valores de LDL e triglicérides (TG) aumentados.Conclusões: o alelo E4 foi associado a um maior risco de cardiopatia isquêmica e idade no momento do diagnóstico de DM2 menor a 40 anos...
Assuntos
/complicações , Isquemia MiocárdicaRESUMO
La apolipoproteína E (ApoE) es un constituyente de las lipoproteínas plasmáticas con un importante rol en el metabolismo como ligando de receptores de lipoproteínas.Las variaciones en el locus de ApoE se vinculan a variaciones en las concentraciones de lipoproteínas de baja densidad (LDL) plasmáticas. El alelo E4 se ha vinculado a aumento delriesgo cardiovascular, a progresión de la nefropatía diabética así como a severidad y progresión de neuropatía y retinopatía diabéticas. El alelo E2 se asocia a un efecto final protector para el desarrollo de enfermedad cardiovascular. Objetivos: estudiar la asociación entre este polimorfismoy las repercusiones macroangiopáticas, en especial cardiopatía isquémica, y el lipidograma en los pacientes diabéticos.Material y método: se estudiaron 78 pacientes diabéticos tipo 2, menores de 85 años de edad, valorando la asociaciónentre el polimorfismo de ApoE y las repercusiones macroangiopáticas y microangiopáticas de la diabetes, el lipidograma y la edad al diagnóstico de la diabetes. La determinación genotípica se realizó por métodos estándar de amplificación-restricción previo consentimiento informado. Las variables se analizaron utilizando chi cuadrado y prueba de Fisher. Error alfa menor a 0,05. Resultados: la frecuencia de portadores del alelo E4 de la Apo E entre los individuos con complicaciones macroangiopáticas (43,5%) fue mayor que entre los que estaban libres deestas complicaciones (26,2%), si bien las diferencias no fueron estadísticamente significativas. La presencia de cardiopatía isquémica se asoció en forma significativa con el alelo E4, 56% versus 25%. La presencia del alelo E4 se asoció significativamente con un diagnóstico de diabetes antes de los 40 años. Los pacientes con alelos de riesgo presentaron valores de LDL y triglicéridos (TG) aumentados. Conclusiones: el alelo E4 se asoció a un mayor riesgo de cardiopatía isquémica y una edad al diagnóstico de DM2 menor a 40 años...(AU)
Apolipoproiten E (ApoE) is a constituentof plasma lipoproteins that plays an important role in metabolism acting as lipoprotein receptor ligand. Variations in the ApoE locus are associated to variations in concentration of low plasma density lipoproteins. Allele E4 has been associated to an increase of risk for cardiovascular disease, progress in diabetic nephropathies and severity and progression of diabetic neuropathiesand retinopathies. Allele E2 is associated to conferring protection from coronary heart disease (CHD). Objectives: to study the association between this polymorphism and the macroangiopathic effects, especially in terms of ischemic cardiopathy, and lipidogram in diabetic patients. Method:78 patients less than 85 years old with type 2 diabetes mellitus were studied, being the association between the ApoE polymorphism and the macroangiopathic and microangiopathic effects of diabetes assessed, as well as the lipidogram and age of patients at time of diagnosis. Genotype determination was done withstandard extending-restricting methods following informed consent. Variables were analysed using Chi-scuared and the Fisher exact test. Alpha error rate was lower than 0.05. Results:frequency of carriers of ApoE allele E4among individuals with acroangiopathic complications was larger than among those who were free of these complications (26.2%), although differences were not statistically significant. The presence of ischemic heart disease was significantly associated with E4 allele, that is 56% versus 25%. The presence of the E4 allele was significantly associated to thediagnosis of diabetes earlier than 40 years old. Patients with risk alleles evidenced increased values of LDL and triglycerides. Conclusions: allele E4 was associated with a larger risk for ischemic cardiopathy and age of diagnosing type 2 diabetes mellitus lower than 40 years old. The strongeffect of genotype ApoE was evidence on the lipid profile of patients with T2DM. (AU)
A apolipoproteína E (ApoE) é um dos elementos das lipoproteínas plasmáticas e tem um papel importante no metabolismo como ligando dos receptores de lipoproteínas. As variações no lócus de ApoE estäo vinculadas a variações nas concentrações de lipoproteínas plasmáticas de baixa densidade (LDL). O alelo E4 está vinculado a um aumento do risco cardiovascular, à progressäo da nefropatia diabética como tambémà gravidade e a progressäo de neuropatia e retinopatia diabéticas. O alelo E2 está associado a um efeito finalprotetor para o desenvolvimento de doença cardiovascular. Objetivos:estudar a associaçäo entre este polimorfismo e as repercussões macroangiopáticas, especialmente cardiopatia isquêmica, e o lipidograma em pacientes diabéticos. Material e método: foram estudados 78 pacientesdiabéticos tipo 2, com menos de 85 anos de idade, para avaliar a associaçäo entre o polimorfismo de ApoE e asrepercussões macroangiopáticas e microangiopáticas da diabetes, o lipidograma e a idade no momento do diagnóstico da diabetes. A determinaçäo genotípica foi realizada por métodos padrões de amplificaçäo-restriçäo, com consentimento informado dos pacientes. As variáveis foram analisadas utilizando chi quadrado e prova de Fisher. Erro alfa menor a 0,05. Resultados: a frequência de portadores do alelo E4 de la Apo E entre os indivíduos com complicações macroangiopáticas (43,5%) foi maior que entre aqueles que näo apresentavam essas complicações (26,2%), emboraas diferenças näo tenham sido estatisticamente significativas. A presença de cardiopatia isquêmica foi associada significativamente com o alelo E4, 56% versus 25%. A presença do alelo E4 foi associado significativamente com diagnóstico de diabetes antes dos 40 anos. Os pacientes com alelos de risco apresentaram valores de LDL e triglicérides (TG) aumentados.Conclusões: o alelo E4 foi associado a um maior risco de cardiopatia isquêmica e idade no momento do diagnóstico de DM2 menor a 40 anos...(AU)
Assuntos
Apolipoproteína E4 , Diabetes Mellitus Tipo 2/complicações , Isquemia MiocárdicaRESUMO
Introducción: la apolipoproteína B 100 defectuosa familiar, debida a la mutación R3500Q en el gen de la apolipoproteína B es una causa conocida de hipercolesterolemia familiar heterocigota. Su frecuencia varía entre 1:500 y 1:700 en distintas poblaciones europeas. Se dispone de escasa información referente a su frecuencia en Uruguay y América Latina. Casos clínicos: en este trabajo se describe el hallazgo, realizado por vez primera en Uruguay, de dos pacientes con hipercolesterolemia familiar dominante con la presencia de la mutación R3500Q de la proteína ApoB. Para su hallazgo, se analizó un grupo de pacientes (n=96) de la Comisión Honoraria para la Salud Cardiovascular (CHSCV), con criterios clínicosy bioquímicos de hipercolesterolemia familiar heterocigota. Se realizó estudio molecular para la mutación R3500Q mediante la reacción en cadena de la polimerasa y posterior digestión con enzimas de restricción. Conclusiones: hemos encontrado dos primeros casos de HFh con una genética que explica su fenotipo debido a la mutación R3500Q en el gen ApoB. Por medio de esta estrategia, mostramos que el análisis genético ayuda a la estratificación de pacientes en riesgo, permite el diagnóstico familiar y constituiría el primer paso en el algoritmo diagnóstico etiológico de las hipercolesterolemias dominantes.
Assuntos
Feminino , Pessoa de Meia-Idade , /genética , Hiperlipoproteinemia Tipo II/etiologia , Mutação/genética , Doenças Cardiovasculares/etiologiaRESUMO
Introducción: la apolipoproteína B 100 defectuosa familiar, debida a la mutación R3500Q en el gen de la apolipoproteína B es una causa conocida de hipercolesterolemia familiar heterocigota. Su frecuencia varía entre 1:500 y 1:700 en distintas poblaciones europeas. Se dispone de escasa información referente a su frecuencia en Uruguay y América Latina. Casos clínicos: en este trabajo se describe el hallazgo, realizado por vez primera en Uruguay, de dos pacientes con hipercolesterolemia familiar dominante con la presencia de la mutación R3500Q de la proteína ApoB. Para su hallazgo, se analizó un grupo de pacientes (n=96) de la Comisión Honoraria para la Salud Cardiovascular (CHSCV), con criterios clínicosy bioquímicos de hipercolesterolemia familiar heterocigota. Se realizó estudio molecular para la mutación R3500Q mediante la reacción en cadena de la polimerasa y posterior digestión con enzimas de restricción. Conclusiones: hemos encontrado dos primeros casos de HFh con una genética que explica su fenotipo debido a la mutación R3500Q en el gen ApoB. Por medio de esta estrategia, mostramos que el análisis genético ayuda a la estratificación de pacientes en riesgo, permite el diagnóstico familiar y constituiría el primer paso en el algoritmo diagnóstico etiológico de las hipercolesterolemias dominantes.