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Epilepsy is the chronic non-communicable disease of the nervous system most prevalent in the world. Valproic acid (VPA) is one of the most used drugs in the treatment of epilepsy but with various side effects. One of the organs that can be affected is the testis, where it has been seen that men treated with VPA reduce their fertility rates, in addition to causing endocrine disorders by decreasing androgens and gonadotropins. In animal models, it has been shown to reduce the weights of the glands attached to the male reproductive tract, as well as at the testicular level, decreasing sperm concentration and increasing apoptotic cell count. These effects are because VPA increases reactive oxygen species (ROS), causing damage to macromolecules and affecting all cellular processes sensitive to oxide reduction. Throughout testicular development, in utero, it has been seen that the expression of antioxidant enzymes such as superoxide dismutase, catalase and glutathione peroxidase, are lower during early embryonic development, as well as vitamin E (VE) is decreased. Therefore, they are not sufficient to reverse the toxic effects of ROS. The objective of this study was to review the use of VPA during pregnancy, its effect on testicular development, and to explore the potential protective role of vitamin E.

La epilepsia es una enfermedad crónica no transmisible que afecta al sistema nervioso más prevalente en el mundo. Dentro de los tratamientos, uno de los fármacos más utilizados es el ácido valproico (AVP), el que ocasiona diversos efectos secundarios. Entre los órganos que se pueden ver afectados se encuentra la gónada masculina, en donde se ha visto que hombres en tratamiento con AVP reducen sus tasas de fecundidad, además de causar trastornos endocrinos disminuyendo andrógenos y gonadotrofinas. En modelos animales, se ha visto que disminuye los pesos de las glándulas anexas al tracto reproductor masculino, como también a nivel testicular, disminuyendo la concentración espermática y aumentando el recuento de células apoptóticas. Estos efectos se deberían a que el AVP aumenta las especies reactivas de oxígeno (ROS), ocasionando daño en macromoléculas, afectando todos los procesos celulares sensibles a óxido reducción. A lo largo del desarrollo testicular, in utero se ha visto que la expresión de enzimas antioxidantes como superóxido dismutasa, catalasa y glutatión peroxidasa, son más bajos durante el desarrollo embrionario temprano, como también la vitamina E (VE) se encuentra disminuida. Por tanto, no resultan suficientes para revertir los efectos tóxicos de las ROS. El objetivo de esta revisión fue asociar el uso de AVP durante la gestación y sus efectos a nivel del desarrollo testicular y describir el potencial rol protector de la VE.

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ABSTRACT Introduction: valproic acid (VPA), an epigenetic drug, has potential for the treatment of neoplasms. Its effects on the healing of the peritoneal-musculo-aponeurotic plane (PMA) of the abdominal wall are studied. Method: sixty Wistar rats were allocated into two groups: experimental (VPA) and control (0.9% sodium chloride), treated daily, starting three days before the intervention and until euthanasia. Under anesthesia, a median laparotomy was performed and repaired with two synthetic layers. Assessments took place 3, 7 and 14 days after surgery. The integrity of the wounds, the quality of the inflammatory reaction, the intensity of the leukocyte infiltrate, collagen synthesis, the intensity of angiogenesis and the presence of myofibroblasts were studied. Results: there was dehiscence of the PMA plane in 11 of the 30 animals (p=0.001) in the experimental group. There was no difference in the quality and intensity of the inflammatory reaction. Immunohistochemistry revealed, in the experimental group, less collagen I (p3=0.003, p7=0.013 and p14=0.001) and more collagen III (p3=0.003, p7=0.013 and p14= 0.001). Collagen evaluated by Sirus Supra Red F3BA showed, in the experimental group, less collagen at all three times (p<0.001) with less collagen I and collagen III (p<0.001). A lower number of vessels was found on the 3rd day (p<0.001) and on the 7th day (p=0.001) and did not affect the number of myofibroblasts. Conclusion: VPA showed dehiscence of the PMA plane, with less deposition of total collagen and collagen I, less angiogenic activity, without interfering with the number of myofibroblasts.

RESUMO Introdução: o ácido valpróico (VPA), droga epigenética, apresenta-se com potencial para o tratamento de neoplasias. Estudam-se seus efeitos sobre a cicatrização do plano peritônio-músculo-aponeurótico (PMA) da parede abdominal. Método: sessenta ratos Wistar, foram alocados em dois grupos: o experimental (VPA) e o controle (cloreto de sódio 0,9%), tratados diariamente, iniciando três dias antes da intervenção e até a eutanásia. Sob anestesia, fez-se uma laparotomia mediana que foi reparada com dois planos de síntese. As avaliações aconteceram 3, 7 e 14 dias após a cirurgia. Estudou-se a integridade das feridas, a qualidade da reação inflamatória, a intensidade do infiltrado de leucócitos, a síntese do colágeno, a intensidade da angiogênese e a presença de miofibroblastos. Resultados: o plano PMA mostrou-se deiscente em 11 dos 30 animais (p=0,001) do grupo experimento. Não houve diferença na qualidade da reação inflamatória e nem no infiltrado de leucócitos. A imuno-histoquímica revelou, no grupo experimento, menos colágeno I (p3=0,003, p7=0,013 e p14=0,001) e mais colágeno III (p3=0,003, p7=0,013 e p14= 0,001). Colágeno avaliado pelo Sirus Supra Red F3BA mostrou, no grupo experimento,menos colágeno nos três tempo (p<0,001) com menos colágeno I e colágeno III (p<0,001). Constatou-se menor número de vasos no 3º dia (p<0,001) e no 7º dia (p=0,001) e não afetou a quantidade de miofibroblastos. Conclusão: o VPA mostrou deiscências do plano PMA, com reação inflamatória semelhante.ao controle, menor deposição de colágeno total e de colágeno I, menor atividade angiogênica, sem interferir na quantidade de miofibroblastos.

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El ácido valproico (VPA) es un fármaco antiepiléptico teratógenico que, al ser administrado durante etapas tempranas del embarazo, puede producir alteraciones en el desarrollo embriofetal, las que se manifiestan tanto a nivel del sistema nervioso como del testículo. No obstante, se ha reportado que la administración de vitamina E (VE) podría revertir dichas alteraciones. El objetivo del presente estudio fue determinar el efecto protector de la VE a nivel testicular en fetos y ratones púberes expuestos a VPA durante la fase embrionaria de su desarrollo. Se utilizó un total de 30 ratones hembra adultas gestantes (Mus musculus) cepa BALB/c, las cuales se dividieron en 6 grupos. El estudio contempló el análisis de fetos machos a los 17,5 días post-coital (dpc) y machos juveniles a las 6 semanas post-natal. A los grupos 1 y 4 se les administró 0,3 mL de solución fisiológica (grupos control para 17,5 dpc y 6 semanas postnatal, respectivamente). A los grupos 2 y 5 se les suministró la cantidad de 600 mg/kg de VPA (grupos VPA), en tanto que a los grupos 3 y 6 se les aplicó la misma dosis de VPA complementada con 200 UI de VE (grupos VPA+VE). Se describió la histología normal y patológica del compartimento peritubular del testículo. En los grupos VPA se evidenció una degeneración de la pared peritubular, y atrofia de túbulos seminíferos, así como exfoliación de las células germinales. Por el contrario, en los grupos VPA+VE tales signos no fueron observados y la morfología presentó aspecto normal solo con algunas alteraciones focales. Estos resultados corroboran el hecho que la administración de VE contrarresta en parte, los efectos deletéreos que ocasiona el VPA.

SUMMARY: Valproic acid (VPA) is a teratogenic antiepileptic drug that, when administered during the early stages of pregnancy, can produce alterations in embryo-fetal development, which manifest both at the level of the nervous system and the testicle. However, it has been reported that the administration of vitamin E (VE) could reverse these alterations. The study aimed to determine the protective effect of VE at the testicular level in fetuses and pubertal mice exposed to VPA during the embryonic phase of their development. 30 pregnant adult female mice (Mus musculus) BALB/c strain were used, which were divided into 6 groups. The study included the analysis of male fetuses at 17.5 days post-coital (dpc) and juvenile males at 6 weeks post-natal. Groups 1 and 4 were administered 0.3 mL of physiological solution. Groups 2 and 5 were given 600 mg/kg of VPA (VPA groups), while groups 3 and 6 were given the same dose of VPA supplemented with 200 IU of VE (VPA+VE). The normal and pathological histology of the peritubular compartment of the testis was described. In the VPA groups, degeneration of the peritubular wall, and atrophy of the seminiferous tubules, as well as exfoliation of the germ cells, were evident. On the contrary, in the VPA+VE groups such signs were not observed and the morphology presented a normal appearance with only some focal alterations. These results corroborate the fact that the administration of VE partially counteracts the deleterious effects caused by VPA.

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La dependencia del alcohol se encuentra entre los principales factores de riesgo para la salud en la mayoría de los países desarrollados y en desarrollo.El éxito terapéutico en la abstinencia modera-grave podría incrementarse con tratamiento adyuvante a las benzodiacepinas. En nuestro medio los agonistas alfa2 (clonidina y dexmedetomidina), ácido valproico y carbamazepina son los de mayor uso. El objetivo de este trabajo fue realizar la búsqueda exhaustiva, análisis crítico y resumen de la evidencia para proporcionar una visión general de la efectividad de estos fármacos cuando son utilizado sin tiempo determinado de tratamiento comparados entre sí, contra ninguna intervención, placebo u otras intervenciones. Se realizó una búsqueda bibliográfica en bases de datos (Pubmed/MEDLINE, LILACs, EMBASE). Dos revisores seleccionaron, extrajeron los datos y evaluaron el riesgo de sesgo de los estudios incluidos de forma independiente mediante el software Covidence. Los desacuerdos fueron resueltos por consenso. Realizamos metanálisis utilizando RevMan 5. 3 y análisis de subgrupos por diseño de estudio. Se incluyeron 22 estudios donde ninguno de ellos presentó bajo riesgo de sesgo en todos los dominios, y la mayoría de los estudios presentaron al menos un dominio con alto riesgo de sesgo. Estudios con resultados estadísticamente bajos mostraron que la dexmedetomidina y el ácido valproico disminuyen los requerimientos de benzodiacepinas en pacientes que recibían placebo. Además, cuando se combinan ácido valproico con benzodiacepinas logran una disminución estable y continua de la abstinencia medido en escala CIWA-Ar. La clonidina fue la única descripta que presentaba disminución en la frecuencia cardiaca frente a placebo con alta significancia, situación clínica a tener presente frente al síndrome simpaticomimético que caracteriza al síndrome de abstinencia por alcohol.

Alcohol dependence is among the main risk factors for health in most developed and developing countries. Therapeutic success in moderate-Grave abstinence could be increased with adjuvant treatment to benzodiazepines. In our environment, agonists Alfa 2 (clonidine and dexmedetomidine), valproic acid and carbamazepine are the most used. The objective of this work was to carry out the thorough search, critical analysis and summary of the evidence to provide an overview of the effectiveness of these drugs when used without a certain time of treatment compared to each other, against any intervention, placebo or other interventions. A bibliographic search was carried out in databases (Pubmed/ Medline, Lilacs, Embase). Two reviewers selected, extracted the data and evaluated the bias risk of independently included studies using the COVIDENCE software. The disagreements were resolved by consensus. We perform meta-analysis using Revman 5. 3 and subgroup analysis by study design. 22 studies were included where none of them presented under a risk of bias in all domains, and most studies presented at least one domain with high bias risk. Studies with statistically low results showed that dexmedetomidine and valproic acid decrease the requirements of benzodiazepines in patients receiving placebo. In addition, when valproic acid is combined with benzodiazepines achieve a stable and continuous decrease in abstinence measured in CIWA-AR scale. Clonidine was the only one described that presented a decrease in heart rate against placebo with high significance, clinical situation to be in mind in front of the sympathomimetic syndrome that characterizes alcohol withdrawal syndrome

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La pancreatitis en pediatría se consideraba anteriormente una enfermedad poco fre­cuente; en la actualidad se reportan 13.2 casos por 100 000 niños/año. La causa más importante de pancreatitis en la población pediátrica, después de la etiología biliar, son los medicamentos (13% de los casos). Uno de los principales medicamentos como causa de pancreatitis en pediatría es el ácido valproico (AV); el cual puede inducir una pancreatitis aguda. Aquí se presentará el primer caso de pancreatitis por AV en población pediátrica reportado en Colombia. Se trata de un paciente de cuatro años, con trastorno en el neurodesarrollo por un síndrome de TORCH, quien tomaba AV a largo plazo por un trastorno de la conducta. Ingresó a una institución de alta complejidad donde se diagnostica pancreatitis aguda con signos de necrosis en tejido pancreático secundario a uso de AV. Se suspendió el medicamento con resolución de su cuadro clínico y alta médica hacia el día 15

Pediatric pancreatitis was previously considered a rare disease. Currently, 13.2 cases are reported per 100,000 children/year. The most important cause of pancreatitis in the pediatric population, after biliary etiology, are medications (13% of cases). One of the main medications as a cause of pediatric pancreatitis is valproic acid (VA), which can lead to acute pancreatitis. Here we will present the first case of VA pancreatitis in the pediatric population reported in Colombia. This is a four-year-old patient, with a neurodevelopmental disorder due to TORCH syndrome, who was taking VA long-term for a conduct disorder. He was admitted to a highly complex institution where acute pancreatitis was diagnosed with signs of necrosis in pancreatic tissue secondary to the use of VA. The medication was discontinued with resolution of his set of symptoms and medical discharge around day 15.

A pancreatite pediátrica era anteriormente considerada uma doença rara; atualmente, 13,2 casos por 100 000 crianças/ano são relatados. A causa mais importante de pancreatite na população pediátrica, depois da etiologia biliar, são os medicamentos (13% dos casos). Uma das principais medicações como causa de pancrea-tite em pediatria é o ácido valpróico (VA); que podem induzir pancreatite aguda. Aqui apresentaremos o primeiro caso de pancreatite AV na população pediátrica relatado na Colômbia. Trata-se de uma paciente de quatro anos de idade, com transtorno do neuro-desenvolvimento devido à síndrome TORCH, que fazia uso de AV de longa duração para um transtorno de conduta. Ele foi internado em uma instituição de alta complexidade onde foi diagnosticado pancreatite aguda com sinais de necrose no tecido pancreático secundário ao uso de AV. A medicação foi suspensa com resolução do quadro clínico e alta médica por volta do 15º dia

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Introducción: El ácido valproico es un fármaco que se utiliza en el tratamiento de varias enfermedades, entre ellas la epilepsia. Aunque se lo considera un fármaco seguro presenta distintos efectos adversos entre ellos el más común es el aumento considerable de peso corporal. Objetivo: Identificar la relación entre el uso de ácido valproico en pacientes con tratamiento antiepiléptico y la ganancia de peso. Método: Revisión sistemática realizada en la Universidad Abierta Interamericana, en la que se realizó una búsqueda exhaustiva de estudios en la base de datos PubMed con términos MesH sobre Valproic acid AND weight gain. Una vez seleccionados los artículos tras la aplicación de criterios de inclusión y exclusión quedaron 17, los que fueron útiles para llevar a cabo esta investigación. Resultados: La información de los artículos hallados revela que los mecanismos a través del cual el ácido valproico puede generar este incremento de peso corporal aún no están del todo esclarecidos. Se han propuesto varias hipótesis; las más frecuentes en la literatura son: la hiperinsulinemia y resistencia a la insulina, así como también la hiperleptinemia y la resistencia a la leptina, entre otros. Los pacientes que presentan ganancia de peso tienen importantes consecuencias para la salud, en particular, el desarrollo de obesidad y la asociación con dislipidemia, hipertensión arterial, diabetes mellitus tipo 2 y aterosclerosis. Además, al generar cambios en la imagen corporal puede traer aparejada depresión, disminución de la autoestima y confianza en sí mismo, lo que provoca el incumplimiento y abandono del tratamiento. Conclusiones: Se observa la relación de causalidad del ácido valproico sobre la ganancia de peso en pacientes que padecen epilepsia.

Introduction: Valproic acid is a drug used in the treatment of various diseases, including epilepsy. Although it is considered a safe drug, it presents different adverse effects, among them the most common is the considerable increase in body weight. Objective: To identify the relationship between the use of valproic acid in patients with antiepileptic treatment and weight gain. Method: Systematic review carried out at the Universidad Abierta Interamericana, Argentina, in which an exhaustive search of studies was carried out in the PubMed database with MeSH terms on Valproic acid AND weight gain. Once the articles were selected after applying the inclusion and exclusion criteria, 17 remained, which were useful to carry out this research. Results: The information from the articles found reveals that the mechanisms through which valproic acid can generate this increase in body weight are still not fully clarified. Several hypotheses have been proposed; the most frequent in the literature are: hyperinsulinemia and insulin resistance, as well as hyperleptinemia and leptin resistance, among others. Patients who present weight gain have important health consequences, particularly the development of obesity and the association with dyslipidemia, arterial hypertension, type 2 diabetes mellitus, and atherosclerosis. In addition, by generating changes in body image, it can bring depression, decreased self-esteem and self-confidence, which causes non-compliance and abandonment of treatment. Conclusions: The causal relationship of valproic acid on weight gain in patients with epilepsy is observed.

Introdução: O ácido valpróico é um fármaco utilizado no tratamento de diversas doenças, entre elas a epilepsia. Apesar de ser considerado um medicamento seguro, apresenta diversos efeitos adversos, dentre eles o mais comum é o aumento considerável do peso corporal. Objetivo: Identificar a relação entre o uso de ácido valpróico em pacientes em tratamento antiepiléptico e o ganho de peso. Método: Revisão sistemática realizada na Universidad Abierta Interamericana, na qual foi realizada uma busca exaustiva de estudos na base de dados PubMed com termos MeSH sobre ácido valpróico AND ganho de peso. Uma vez selecionados os artigos após a aplicação dos critérios de inclusão e exclusão, restaram 17, que foram úteis para a realização desta pesquisa. Resultados: As informações dos artigos encontrados revelam que os mecanismos pelos quais o ácido valpróico pode gerar esse aumento de peso corporal ainda não estão totalmente esclarecidos. Várias hipóteses foram propostas; os mais frequentes na literatura são: hiperinsulinemia e resistência à insulina, assim como hiperleptinemia e resistência à leptina, entre outros. Pacientes que apresentam ganho de peso trazem importantes consequências para a saúde, principalmente o desenvolvimento de obesidade e associação com dislipidemia, hipertensão arterial, diabetes mellitus tipo 2 e aterosclerose. Além disso, por gerar alterações na imagem corporal, pode trazer depressão, diminuição da autoestima e da autoconfiança, o que ocasiona a não adesão e abandono do tratamento. Conclusões: Observa-se a relação causal do ácido valpróico com o ganho de peso em pacientes com epilepsia.

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El síndrome de erupción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS), también conocido como síndrome de hipersensibilidad inducida por medicamentos, es una reacción rara potencialmente mortal que causa una erupción grave y que puede provocar insuficiencia multiorgánica. Como con otras erupciones medicamentosas graves, los linfocitos T específicos para un medicamento tienen una función crucial en el síndrome DRESS. El modelo de hapteno/pro-hapteno, el modelo de interacción farmacológica y el modelo alterado de repertorio de péptidos son tres modelos diferentes desarrollados para describir la relación/interacción entre un medicamento o sus metabolitos y el sistema inmunitario. Analizamos nuestra experiencia con el tratamiento con ciclosporina en un caso de síndrome DRESS resistente a esteroides causado por ácido valproico en una niña y sus resultados clínicos, de laboratorio y de antígeno leucocitario humano (HLA).

Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS), also known as drug-induced hypersensitivity syndrome, is a potentially life-threatening rare reaction that causes a severe rash and can lead to multiorgan failure. As in other severe drug eruptions, drug-specific T lymphocytes play a crucial role in DRESS. The hapten/pro-hapten model, pharmacological interaction model, and altered peptide repertoire model are three different models developed to describe the relationship/interaction between a medication or its metabolites and the immune system. We discuss our experience with cyclosporine treatment in a steroid-resistant DRESS syndrome caused by valproic acid in a girl, as well as her clinical, laboratory, and human leukocyte antigens (HLA) study results

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RESUMO Objetivo: A hemorragia subaracnóidea é uma doença prevalente com alta morbidade e mortalidade. Inúmeras complicações contribuem para a lesão cerebral e desafiam o médico no diagnóstico e tratamento. A encefalopatia hiperamonêmica associada ao valproato é uma entidade rara, subdiagnosticada, grave e importante a ser considerada. Apresentamos o caso de um paciente com hemorragia subaracnóidea que recebeu profilaxia anticonvulsivante com valproato e evoluiu com piora neurológica associada a níveis plasmáticos elevados de amônia e descargas periódicas no eletroencefalograma, sem outras causas identificáveis. A interrupção do tratamento com ácido valproico e a normalização dos níveis plasmáticos de amônia resultaram em melhora do quadro neurológico e eletroencefalográfico.

ABSTRACT Objective: Subarachnoid hemorrhage is a prevalent disease with high morbidity and mortality. Numerous complications contribute to brain injury and defy the clinical practitioner on diagnosis and management. Valproate-associated hyperammonemic encephalopathy is a rare, underdiagnosed, serious and important entity to consider. We present a case of a patient with subarachnoid hemorrhage who received anticonvulsant prophylaxis with valproate and developed neuroworsening associated with high levels of ammoniemia and periodic discharge electroencephalographic patterns without other identifiable causes. Discontinuing valproic acid treatment and normalization of ammoniemia resulted in improvement in clinical and electroencephalographic neurological status.

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ABSTRACT Purpose: to recognize the effects of valproic acid (VPA), an epigenetic drug, on the bladder healing process, in rats. Method: twenty male Wistar rats were divided in two groups: experimental (A), treated with VPA (150mg/Kg/day), and control (B) with 0.9% sodium chloridrate. Healing was analyzed on the third and seventh days, evaluating the inflammatory reaction, collagen synthesis and angiogenesis. Results: inflammatory reaction on the third day was minimal and acute in both groups. On the seventh day, it was subacute in both groups, moderate intensity in group A and minimal in group B (p=0.0476). Collagen III intensity, marked by immunohistochemistry, was similar in both groups. Collagen I intensity on the third day was similar in both groups, but on the seventh day it was higher in experimental than control (p=0.0476). Collagen evaluation by picrosiriusred allowed to verify that the presence of collagen III was similar in both groups (p=0.3312) on the third day, and it was higher in control on the seventh day (p=0.0015). Collagen I showed similarity on the third day (p=0.3100), and it was higher in control on the seventh day (p=0.0015). Vessel marked with anti-SMA counting showed fewer vessels on the third (p=0.0034) and seventh day (p=0.0087) in experimental group. The lower intensity of angiogenesis was confirmed with anti-CD34, on the third day (p=0,0006) and on the seventh day (p=0,0072). Conclusion: VPA determined alterations in the bladder healing process, in rats, with lower collagen density and less angiogenic activity, but without compromising the integrity of the organ.

RESUMO Objetivo: reconhecer os efeitos do ácido valpróico (VPA), uma droga epigenética, no processo de cicatrização da bexiga, em ratos. Método: vinte ratos Wistar machos foram divididos em dois grupos: experimental (A), utilizando VPA (150mg/Kg/dia), e controle (B), tratados com cloreto de sódio 0,9% por gavagem. A cicatrização da bexiga foi analisada no terceiro e sétimo dia, estudando-se a reação inflamatória, síntese de colágeno, reepitelização e angiogênese. Resultados: a reação inflamatória no terceiro dia foi mínima e aguda em ambos os grupos. No sétimo dia, foi subaguda em ambos os grupos com intensidade moderada no grupo A e mínima no grupo B (p=0,0476). A intensidade do colágeno III, marcada pela imuno-histoquímica, foi semelhante nos dois grupos, nos dois tempos estudados. A intensidade de colágeno I no terceiro dia foi semelhante nos dois grupos, e maior no sétimo dia no grupo experimental (p=0,0476). A avaliação do colágeno pelo picrosiriusred mostrou que a presença de colágeno III foi semelhante em ambos os grupos (p=0,3312) no terceiro dia, e maior no controle no sétimo dia (p=0,0015). O colágeno I foi semelhante no terceiro dia (p=0,3100), e maior no controle no sétimo dia (p=0,0015). A contagem de vasos marcados pelo anti-SMA mostrou menos vasos no terceiro (p=0,0034) e sétimo dia (p=0,0087) no grupo experimental, confirmado pelo anti-CD34, no terceiro (p=00006) e no sétimo dia (p=0,0072). Conclusão: o VPA determinou alterações no processo de cicatrização da bexiga, em ratos, com menor densidade de colágeno e menor atividade angiogênica, mas sem comprometer a integridade do órgão.

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SUMMARY: In testicular differentiation, somatic cells must adopt a specific destiny towards sustentacular, peritubular and interstitial cells, being fundamental for the morphogenesis of seminiferous tubules, mediated by morphogens such as Desert Hedgehog (DHH), insulin-like growth factor-1 (IGF-1) and fibroblastic growth factor 2 (FGF-2). Its alteration could be related to failures in the development mechanisms, such as those caused by valproic acid (VPA), which can be reversed with vitamin E (VE). The objective of the study was to evaluate the epithelial-mesenchymal transition (EMT) in the testicular development of mice exposed to VPA and VE. 12 groups of pregnant female mice were formed that were separated by days post-coital (dpc) at 12.5 dpc, 17.5 dpc and 6 weeks postnatal, each one subdivided into 4 groups of 5 pregnant women each. Subgroups received different treatments from the beginning to the end of gestation orally: 600 mg/kg of VPA, 600 mg/kg of VPA and 200 IU of VE, 200 IU of VE and the control group 0.3 mL of 0.9% physiological solution. Immunohistochemistry was performed for the detection of DHH, IGF-1 and FGF-2. Immunolocalization of DHH was observed in all stages, with more evident significant differences in integrated optical density (IOD) and percentage of immunoreaction area at 6 weeks postnatal, being lower in the VPA group. In IGF-1, lower intensity and distribution of immunostaining was observed in the fetal and pubertal stages in the VPA groups, a similar situation with FGF-2, but only evident at 17.5 dpc, with significant differences. These results demonstrate that VPA can alter EMT between somatic cells in testicular development, with VE being an agent capable of attenuating this process.

RESUMEN: En la diferenciación testicular, es necesario que las células somáticas adopten un destino específico hacia células sustentaculares, peritubulares e intersticiales, siendo fundamental para la morfogénesis de los túbulos seminíferos, mediado por morfógenos como Desert Hedgehog (DHH), Factor de Crecimiento Fibroblástico 2 (FGF-2) y Factor de Crecimiento símil a Insulina (IGF-1). Su alteración se podría relacionar a fallas en los mecanismos de desarrollo, como los que ocasiona el ácido valproico (VPA), los cuales pueden ser revertidos con la vitamina E (VE). El objetivo de estudio fue evaluar la transición epitelio-mesenquimática (EMT) en el desarrollo testicular de ratones expuestos a VPA y VE. Se conformaron 12 grupos de ratones hembra gestantes que se separaron por días post-coital (dpc) a los 12.5 dpc, 17.5 dpc y 6 semanas post-natal, cada uno subdividido en 4 grupos de 5 gestantes cada uno. Cada subgrupo recibió diferentes tratamientos desde el inicio hasta el término de la gestación vía oral: 600 mg/kg de VPA, 600 mg/kg de VPA y 200 UI de VE, 200 UI de VE y el grupo control 0,3 mL de solución fisiológica 0,9%. Se realizó técnica inmunohistoquímica para la detección de DHH, IGF-1 y FGF-2. Se observó la inmunolocalización de DHH en todos los estadios, con diferencias significativas más evidentes en la densidad óptica integrada (IOD) y porcentaje de área de inmunoreacción a las 6 semanas post-natal, siendo menor en el grupo VPA. En IGF-1, se observó en la etapa fetal y puberal menor intensidad y distribución de la marcación en los grupos VPA, situación similar con la inmunomarcación de FGF-2, pero sólo evidenciándose a los 17.5 dpc, con diferencias significativas. Estos resultados demuestran que el VPA puede alterar la EMT entre las células somáticas en el desarrollo testicular, siendo la VE un agente capaz de atenuar este proceso.

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