RESUMO
Anti-psychotic drugs are antagonists at the dopamine D2 receptors and repeated administration can lead to the development of dopamine receptor supersensitivity. In two experiments, separate groups of rats were administered 10 daily low or high doses of the typical anti-psychotic drug haloperidol (0.03 or 1.0 mg/kg). The high dose decreased locomotion whereas, the low dose increased locomotion. After 5 days of withdrawal, all groups received 2.0 mg/kg apomorphine on 5 successive days. The apomorphine treatments given to the vehicle group generated a progressive locomotion sensitization effect and this effect was potentiated by pre-exposure to 0.03 mg/kg haloperidol. Initially, the prior high dose of haloperidol exaggerated the apomorphine locomotor stimulant effect but with repeated apomorphine treatments desensitization developed. Following a 5-day withdrawal period an apomorphine challenge test was conducted and apomorphine sensitization was absent in the haloperidol high dose pre-exposure group but potentiated in the low dose pre-exposure group. In the second replication experiment a conditioning test instead of a sensitization challenge test was conducted 5 days after completion of the 5-day apomorphine treatment protocol. The repeated apomorphine treatments induced conditioned hyper- locomotion and this conditioned effect was prevented by the prior high dose haloperidol pre-exposure but enhanced by the prior low dose haloperidol pre-exposure. Two new key findings are (a) that a low dose haloperidol regimen can function as a dopamine agonist and these effects persist after withdrawal and (b) that repeated apomorphine treatments can desensitize D2 receptors previously sensitized by a high dose haloperidol treatment regimen.
Assuntos
Antipsicóticos/administração & dosagem , Apomorfina/efeitos adversos , Agonistas de Dopamina/efeitos adversos , Transtornos Neurológicos da Marcha/induzido quimicamente , Transtornos Neurológicos da Marcha/prevenção & controle , Haloperidol/administração & dosagem , Locomoção/efeitos dos fármacos , Análise de Variância , Animais , Relação Dose-Resposta a Droga , Esquema de Medicação , Interações Medicamentosas , Masculino , Ratos , Ratos Wistar , Fatores de TempoRESUMO
OBJECTIVE: To compare the effectiveness, safety and tolerability of sildenafil and apomorphine in Brazilian patients with erectile dysfunction (ED) of various causes. PATIENTS AND METHODS: In all, 108 patients (mean age 55 years, sd 11) and documented ED for > or =6 months were included in 12 centres in Brazil. The patients were initially followed for 2 weeks and then randomized to initial treatment with apomorphine or sildenafil, taken before sexual intercourse, no more than once a day. The initial dose (2 mg apomorphine and 50 mg sildenafil) could be adjusted (to 3 mg apomorphine, or to 25 or 100 mg for sildenafil) depending on the effectiveness and tolerability during the first 4 weeks of treatment. The patients were re-evaluated after 8 weeks on treatment and, after a wash-out period of 2 weeks (no treatment), received the other study drug (other than that received in the first phase), and then had the same procedures as in the first phase. RESULTS: In all, 97 patients were evaluated for therapeutic effectiveness, the overall effectiveness being assessed using two questions; sildenafil had a significantly higher proportion of affirmative answers for both (P < 0.001). Likewise, the estimates for the mean (sd) proportion of successful sexual intercourse, of 83.3 (4.7)% vs 40.3 (4.7)% and the total ED Inventory of Treatment Satisfaction score, of 86.7 (2.9) vs 56.9 (2.9) (P < 0.001) were higher for sildenafil. At the end of the study, 93.8% of the patients randomized to initial therapy with apomorphine declared a preference for sildenafil, and 81.3% of those initially treated with sildenafil declared a preference for that drug. The two drugs were well tolerated, and the main adverse events for apomorphine were nausea, vomiting, headache, taste perversion and dizziness; for sildenafil they were headache, flushing or vasodilatation, abdominal pain or dyspepsia and nasal congestion. CONCLUSIONS: Sildenafil is more effective than apomorphine for treating ED, in the domains of erectile function, satisfaction with sexual intercourse and overall satisfaction, and was the drug preferred by most of the patients.
Assuntos
Apomorfina/uso terapêutico , Disfunção Erétil/tratamento farmacológico , Satisfação do Paciente , Inibidores de Fosfodiesterase/uso terapêutico , Piperazinas/uso terapêutico , Sulfonas/uso terapêutico , Adulto , Idoso , Apomorfina/efeitos adversos , Coito/fisiologia , Coito/psicologia , Estudos Cross-Over , Disfunção Erétil/psicologia , Humanos , Masculino , Pessoa de Meia-Idade , Ereção Peniana/efeitos dos fármacos , Ereção Peniana/psicologia , Inibidores de Fosfodiesterase/efeitos adversos , Piperazinas/efeitos adversos , Estudos Prospectivos , Purinas/efeitos adversos , Purinas/uso terapêutico , Citrato de Sildenafila , Sulfonas/efeitos adversos , Resultado do TratamentoRESUMO
BACKGROUND: This study examines the effects of long-term continuous exposure to light on dopaminergic supersensitivity induced by repeated treatment with haloperidol in rats. METHODS: Spontaneous general activity in an open-field (SGA) and stereotyped behavior induced by apomorphine (SB-APO) or amphetamine (SB-AMP) were used as experimental parameters. Rats were allocated to four groups in each experiment: saline-treated animals kept under a 12-hour light/dark cycle (LD) or 24-hour light/light cycle (LL), and 2 mg/kg haloperidol-treated animals kept under the above cycles. Plasma corticosterone concentration was also measured by radioimmunoassay in saline-treated rats kept under a LD or LL cycle. RESULTS: All the behavioral parameters used showed the development of central dopaminergic supersensitivity in rats kept under both cycles. Continuous exposure to light enhanced SGA and SB-AMP in both saline- and haloperidol-treated rats, but did not modify SB-APO. Animals kept under the LL cycle presented an increased plasma corticosterone concentration. CONCLUSIONS: Our results suggest that continuous exposure to light leads to an increase in dopaminergic function in both normal and "supersensitive" rats. This effect seems to be mediated by a presynaptic mechanism possibly involving corticosterone actions.
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Antipsicóticos/efeitos adversos , Apomorfina/efeitos adversos , Dextroanfetamina/efeitos adversos , Dopaminérgicos/efeitos adversos , Agonistas de Dopamina/efeitos adversos , Hipersensibilidade a Drogas/etiologia , Haloperidol/efeitos adversos , Luz/efeitos adversos , Transtorno de Movimento Estereotipado/induzido quimicamente , Animais , Comportamento Animal/efeitos dos fármacos , Corticosterona/sangue , Corticosterona/metabolismo , Locomoção/efeitos dos fármacos , Masculino , Ratos , Ratos Wistar , Receptores Pré-Sinápticos/metabolismo , Fatores de TempoRESUMO
OBJECTIVE: To determine the effect of a single dose of apomorphine on internal globus pallidus (GPi) neuronal discharge in patients with Parkinson's disease (PD). PATIENTS AND METHODS: Nine PD patients who underwent microelectrode-guided posteroventral pallidotomy (PVP) were studied. After identification of a single GPi unit discharge with sufficient spike S/N ratio to allow reliable thresholding, basal recording was followed by a single 3-mg subcutaneous injection. One-minute samples were recorded 10', 30', and 60' after apomorphine. RESULTS: In four patients, recording was lost after 5-10 minutes. In two, changes were observed at peak-of-dose but recording was then lost, whereas three completed recording and returned to baseline, all five showing significant reduction in GPi firing rate (mean +/- standard deviation for basal and post-apomorphine were 143+/-55.6 and 52+/-19.2, respectively; p <0.002). CONCLUSION: In patients with PD, apomorphine induces changes in GPi spontaneous discharge and modifies firing rates resembling recordings in normal primates. These findings show that clinical improvement as well as induction of dyskinesias following DA administration could be mediated by reduction of GPi outflow.
Assuntos
Antiparkinsonianos/administração & dosagem , Apomorfina/administração & dosagem , Globo Pálido/efeitos dos fármacos , Doença de Parkinson/tratamento farmacológico , Transmissão Sináptica/efeitos dos fármacos , Antiparkinsonianos/efeitos adversos , Apomorfina/efeitos adversos , Eletroencefalografia/efeitos dos fármacos , Potenciais Evocados/efeitos dos fármacos , Feminino , Globo Pálido/fisiopatologia , Globo Pálido/cirurgia , Humanos , Masculino , Microeletrodos , Pessoa de Meia-Idade , Exame Neurológico/efeitos dos fármacos , Neurônios/efeitos dos fármacos , Neurônios/fisiologia , Doença de Parkinson/fisiopatologia , Doença de Parkinson/cirurgia , Processamento de Sinais Assistido por Computador , Transmissão Sináptica/fisiologiaRESUMO
As flutuaçöes motoras (FM) decorrentes do uso prolongado de levedopa säo uma das principais complicaçöes do tratamento da doença de Parkinson (DP). A utilizaçäo da apomorfina, um potente agonista de receptores dopaminérgicos, associada ao domperidone para bloquear seus efeitos eméticos, surge como uma alternativa para contornar as FM dos parkinsonianos. Para adquirirmos experiência inicial com essa droga, decidimos estudar a açäo e os efeitos adversos da apomorfina em um grupo de quatro pacientes do nosso ambulatório com o diagnóstico de DP e com flutuaçöes do rendimento da levodopa. A apomorfina foi administrada por via subcutânea, sendo obtido o estado "on" em todos os pacientes com doses entre 1,5 e 3mg por aplicaçäo. A latência para o início do efeito variou de 7 a 30 minutos e a duraçäo da açäo de 60 a 85 minutos. O estado "on" produzido com a apomorfina foi indistinguível do observado com a levodopa, inclusive com a ocorrência de discinesias. Näo foram observados efeitos colaterais significativos. Nossa experiência inicial mostra que a apomorfina, em doses relativamente baixa, é uma alternativa eficaz para as FM da DP, com poucos efeitos colaterais
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Humanos , Masculino , Feminino , Pessoa de Meia-Idade , Apomorfina/uso terapêutico , Doença de Parkinson/tratamento farmacológico , Apomorfina/administração & dosagem , Apomorfina/efeitos adversos , Domperidona/administração & dosagem , Domperidona/uso terapêutico , Quimioterapia Combinada , Levodopa/efeitos adversosRESUMO
Sixteen patients with Parkinson's disease and severe motor fluctuations were treated with subcutaneous injections of apomorphine and followed up prospectively for a year. The use of the drug improved the number of daily "off" hours by 52%, while treatment efficacy remained constant for a year without the appearance of tolerance (ANOVA with repeated measurements:p = 0.0002). No severe adverse effect or any justifying treatment discontinuance were recorded. Apomorphine proved a safe and reliable drug for the treatment of motor fluctuations.
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Apomorfina/administração & dosagem , Doença de Parkinson/tratamento farmacológico , Doença de Parkinson/fisiopatologia , Idoso , Idoso de 80 Anos ou mais , Análise de Variância , Apomorfina/efeitos adversos , Apomorfina/uso terapêutico , Seguimentos , Humanos , Injeções Subcutâneas , Pessoa de Meia-Idade , Movimento , Estudos Prospectivos , Fatores de TempoRESUMO
Dieciseis pacientes con enfermedad de Parkinson y severas fluctuaciones motoras fueron tratados con inyecciones subcutáneas de apomorfina y seguidos prospectivamente durante un año. La utilización de la droga mejoró el número de hroas "off" diarias en un 52 por ciento; la eficacia del tratamiento se mantuvo constante al cabo de un año sin la aparición de tolerancia (ANOVA con mediciones repetidas p=0.0002). No se registraron efectos adversos severos que justificaran la suspensión del tratamiento. La apomorfina demostró ser una droga segura y eficaz en el tratamiento de las fluctuaciones motoras
Assuntos
Humanos , Pessoa de Meia-Idade , Apomorfina/administração & dosagem , Doença de Parkinson/tratamento farmacológico , Transtornos dos Movimentos/tratamento farmacológico , Idoso de 80 Anos ou mais , Análise de Variância , Apomorfina/efeitos adversos , Apomorfina/uso terapêutico , Seguimentos , Injeções Subcutâneas , Estudos Prospectivos , Fatores de Tempo , Resultado do TratamentoRESUMO
Dieciseis pacientes con enfermedad de Parkinson y severas fluctuaciones motoras fueron tratados con inyecciones subcutáneas de apomorfina y seguidos prospectivamente durante un año. La utilización de la droga mejoró el número de hroas "off" diarias en un 52 por ciento; la eficacia del tratamiento se mantuvo constante al cabo de un año sin la aparición de tolerancia (ANOVA con mediciones repetidas p=0.0002). No se registraron efectos adversos severos que justificaran la suspensión del tratamiento. La apomorfina demostró ser una droga segura y eficaz en el tratamiento de las fluctuaciones motoras (AU)
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Humanos , Estudo Comparativo , Pessoa de Meia-Idade , Idoso , Doença de Parkinson/tratamento farmacológico , Apomorfina/administração & dosagem , Transtornos dos Movimentos/tratamento farmacológico , Apomorfina/efeitos adversos , Apomorfina/uso terapêutico , Injeções Subcutâneas , Seguimentos , Estudos Prospectivos , Resultado do Tratamento , Idoso de 80 Anos ou mais , Fatores de Tempo , Análise de VariânciaRESUMO
Los agonistas dopaminérgicos producen disminución de la presión arterial por estimulación de receptores específicos. En los territorios periféricos estos receptores se han clasificado en Da1 o post-sinápticos, ubicados en la pared vascular, y DA2 o pre-sinápticos localizados en la terminación adrenérgica. El presente trabajo tuvo por objeto estudiar la participación de los receptores DA1 y DA2 en la respuesta hipotensiva producida por dopamina, bromocriptina y apomorfina. Con este fin se utilizaron ratas anestesiadas con uretano i.p. y con respiración espontánea, en las que se registró la presión arterial media intracarotídea y el ECG (DII), antes y durante la inyección de los fármacos siguientes condiciones experimentales: a) pretratamiento con SCH23390, que tiene la propiedad de bloquear el receptor DA1 post-sináptico; b) pretratamiento con sulpiride, fármaco que bloquea el receptor DA2 presináptico. Los resultados muestran que los 3 agonistas dopaminérgicos ejercen sus efectos vasculares por mecanismos diferentes. La dopamina necesita la integridad de la terminación adrenérgica y del receptor vascular DA1 para producir hipotensión, ya que la anulación farmacológica de ambos receptores determinó inversión de la respuesta hipotensiva. La bromocriptina requiere de la integridad del receptor DA1 postsináptico, puesto que el bloqueo de este receptor con SCH23390 inhibe parcialmente el efecto hipotensor. En relación con la apomorfina, pareciera que intervienen otros factores depresores...
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Ratos , Animais , Masculino , Feminino , Dopaminérgicos/farmacologia , Hipotensão/induzido quimicamente , Apomorfina/efeitos adversos , Apomorfina/farmacologia , Bromocriptina/efeitos adversos , Bromocriptina/farmacologia , Dopaminérgicos/efeitos adversos , Dopamina/efeitos adversos , Dopamina/farmacologia , Frequência Cardíaca , Pressão ArterialRESUMO
Los agonistas dopaminérgicos producen disminución de la presión arterial por estimulación de receptores específicos. En los territorios periféricos estos receptores se han clasificado en Da1 o post-sinápticos, ubicados en la pared vascular, y DA2 o pre-sinápticos localizados en la terminación adrenérgica. El presente trabajo tuvo por objeto estudiar la participación de los receptores DA1 y DA2 en la respuesta hipotensiva producida por dopamina, bromocriptina y apomorfina. Con este fin se utilizaron ratas anestesiadas con uretano i.p. y con respiración espontánea, en las que se registró la presión arterial media intracarotídea y el ECG (DII), antes y durante la inyección de los fármacos siguientes condiciones experimentales: a) pretratamiento con SCH23390, que tiene la propiedad de bloquear el receptor DA1 post-sináptico; b) pretratamiento con sulpiride, fármaco que bloquea el receptor DA2 presináptico. Los resultados muestran que los 3 agonistas dopaminérgicos ejercen sus efectos vasculares por mecanismos diferentes. La dopamina necesita la integridad de la terminación adrenérgica y del receptor vascular DA1 para producir hipotensión, ya que la anulación farmacológica de ambos receptores determinó inversión de la respuesta hipotensiva. La bromocriptina requiere de la integridad del receptor DA1 postsináptico, puesto que el bloqueo de este receptor con SCH23390 inhibe parcialmente el efecto hipotensor. En relación con la apomorfina, pareciera que intervienen otros factores depresores... (AU)