RESUMO
Auranofin is a thioredoxin reductase-1 inhibitor originally approved for the treatment of rheumatoid arthritis. Recently, auranofin has been repurposed as an anticancer drug, with pharmacological activity reported in multiple cancer types. In this study, we characterized transcriptional and genetic alterations associated with auranofin response in cancer. By integrating data from an auranofin cytotoxicity screen with transcriptome profiling of lung cancer cell lines, we identified an auranofin resistance signature comprising 29 genes, most of which are classical targets of the transcription factor NRF2, such as genes involved in glutathione metabolism (GCLC, GSR, SLC7A11) and thioredoxin system (TXN, TXNRD1). Pan-cancer analysis revealed that mutations in NRF2 pathway genes, namely KEAP1 and NFE2L2, are strongly associated with overexpression of the auranofin resistance gene set. By clustering cancer types based on auranofin resistance signature expression, hepatocellular carcinoma, and a subset of non-small cell lung cancer, head-neck squamous cell carcinoma, and esophageal cancer carrying NFE2L2/KEAP1 mutations were predicted resistant, whereas leukemia, lymphoma, and multiple myeloma were predicted sensitive to auranofin. Cell viability assays in a panel of 20 cancer cell lines confirmed the augmented sensitivity of hematological cancers to auranofin; an effect associated with dependence upon glutathione and decreased expression of NRF2 target genes involved in GSH synthesis and recycling (GCLC, GCLM and GSR) in these cancer types. In summary, the omics-based identification of sensitive/resistant cancers and genetic alterations associated with these phenotypes may guide an appropriate repurposing of auranofin in cancer therapy.
Assuntos
Carcinoma Pulmonar de Células não Pequenas , Neoplasias Pulmonares , Humanos , Auranofina/farmacologia , Auranofina/uso terapêutico , Neoplasias Pulmonares/tratamento farmacológico , Neoplasias Pulmonares/genética , Neoplasias Pulmonares/patologia , Reposicionamento de Medicamentos , Proteína 1 Associada a ECH Semelhante a Kelch/genética , Proteína 1 Associada a ECH Semelhante a Kelch/metabolismo , Fator 2 Relacionado a NF-E2/genética , Fator 2 Relacionado a NF-E2/metabolismo , Fator 2 Relacionado a NF-E2/uso terapêutico , Glutationa/metabolismo , Glutationa/uso terapêuticoAssuntos
Hepatopatia Gordurosa não Alcoólica , Humanos , Hepatopatia Gordurosa não Alcoólica/tratamento farmacológico , Hepatopatia Gordurosa não Alcoólica/patologia , Auranofina/uso terapêutico , Fator 2 Relacionado a NF-E2/uso terapêutico , Ouro/uso terapêutico , Herança Multifatorial , Reposicionamento de Medicamentos , Fígado/patologia , Fibrose , Cirrose Hepática/patologia , Transdução de SinaisRESUMO
Antiretroviral therapy (ART) is typically composed of a combination of three antiretroviral drugs and is the treatment of choice for people with human immunodeficiency virus type 1/acquired immune deficiency syndrome (HIV-1/AIDS). However, it is unable to impact on viral reservoirs, which harbour latent HIV-1 genomes that are able to reignite the infection upon treatment suspension. The aim of this study was to provide an estimate of the safety of the disease-modifying antirheumatic agent auranofin and its impact on the HIV-1 reservoir in humans under intensified ART. For this purpose, an interim analysis was conducted of three of the six arms of the NCT02961829 clinical trial (five patients each) with: no intervention, i.e. continuation of first-line ART; intensified ART (ARTâ¯+â¯dolutegravir and maraviroc); and intensified ART plus auranofin. Auranofin treatment was found to be well tolerated. No major adverse events were detected apart from a transient decrease in CD4+ T-cell counts at Weeks 8 and 12. Auranofin decreased total viral DNA in peripheral blood mononuclear cells compared with ART-only regimens at Week 20 (Pâ¯=â¯0.036) and induced a decrease in integrated viral DNA as quantified by Alu PCR. Despite the limited number of patient-derived sequences available in this study, phylogenetic analyses of nef sequences support the idea that auranofin may impact on the viral reservoir. [ClinicalTrials.gov ID: NCT02961829].
Assuntos
Antirreumáticos/uso terapêutico , Auranofina/uso terapêutico , HIV-1/genética , Provírus/efeitos dos fármacos , Provírus/genética , Latência Viral/efeitos dos fármacos , Terapia Antirretroviral de Alta Atividade , Contagem de Linfócito CD4 , DNA Viral/efeitos dos fármacos , DNA Viral/genética , Inibidores da Fusão de HIV/uso terapêutico , Infecções por HIV/tratamento farmacológico , Inibidores de Integrase de HIV/uso terapêutico , HIV-1/efeitos dos fármacos , Compostos Heterocíclicos com 3 Anéis/uso terapêutico , Humanos , Maraviroc/uso terapêutico , Oxazinas , Piperazinas , PiridonasRESUMO
Chagas disease, Sleeping Sickness, Nagana and Leishmaniasis are serious infections caused by protozoa of the order Kinetoplastidae. They were described over a century ago by seminal work of different physician-researchers and, despite the initial discoveries, few drugs have been made available for the treatment of these infections. The drugs available present serious efficacy and toxicity problems. Moreover, the emergence of resistant strains has rendered the development of novel chemotherapeutic strategies a priority. Auranofin is currently in use to treat rheumatoid arthritis in humans. Previous reports showed that this compound presents activity against Trypanosoma brucei and Leishmania cells. In Trypanosoma cruzi cells, auranofin resulted in a more potent compound than benznidazole in vitro when tested in different DTUs. In vivo experiments, although not decreasing T. cruzi parasitemia, decreases host mortality. Therefore, we propose auranofin as a potential alternative for a new chemotherapy in Chagas disease with the added advantage of already being approved for use in humans.
Assuntos
Auranofina/farmacologia , Doença de Chagas/tratamento farmacológico , Tripanossomicidas/farmacologia , Trypanosoma cruzi/efeitos dos fármacos , Animais , Antirreumáticos/farmacologia , Antirreumáticos/uso terapêutico , Auranofina/uso terapêutico , Linhagem Celular , Doença de Chagas/parasitologia , Feminino , Fibroblastos/parasitologia , Humanos , Concentração Inibidora 50 , Dose Letal Mediana , Camundongos , Camundongos Endogâmicos BALB C , Nitroimidazóis/farmacologia , Parasitemia/tratamento farmacológico , Parasitemia/parasitologia , Distribuição Aleatória , Organismos Livres de Patógenos Específicos , Tripanossomicidas/uso terapêuticoRESUMO
Como parte de la pre-estabilidad de la preformulación de auranofin tabletas, se realizó un estudio de compatibilidad química, para lo cual se emplearon técnicas de análisis térmico como la calorimetría diferencial de barrido y la termogravimetría. Previo a dichos estudios se caracterizó térmicamente por calorimetría diferencial de barrido el principio activo y cada uno de los excipientes. Posteriormente se procedió a la realización del estudio de compatibilidad química, mediante la preparación de mezclas físicas binarias entre el principio activo y cada uno de los excipientes. Se detectó por ambos métodos que el principio activo tuvo una transición física de fusión, no reportada en la literatura, lo que permitió poder calcular su pureza por calorimetría diferencial de barrido. Mediante la técnica calorimétrica fue posible inferir la ausencia de incompatibilidad química entre el principio activo y los excipientes estudiados. Además, mediante el cálculo de la energía de activación se estableció el siguiente orden de estabilidad térmica: auranofin:PVP> auranofin:lactosa> auranofin:explotab> auranofin:estearato> auranofin:aerosil> auranofin:celulosa, por lo que se recomienda el uso de estos excipientes en la elaboración de la formulación farmacéutica
As part of the pre-stability study of the Auranofin tablet pre-formulation, a chemical compatibility study was conducted using thermal analysis techniques such as the differential scanning calorimetry and the thermogravimetry. Prior to these studies, the active principle and each of the excipients were thermally characterized with the aid of the differential scanning calorimetry. Then, there proceeded to carry out the chemical compatibility study by preparing binary physical mixtures between the active principle and each of the excipients. Both methods showed that the active principle had a melting physical transition, not reported in the literature, which allowed calculating its purity aided by the differential scanning calorimetry. It was possible to infer from the calorimetry technique that there was not chemical incompatibility between the active principle and the studied excipients. By means of the activation energy estimation, the following order of thermal stability was set: Auranofin:PVP> Auranofin: lactose> Auranofin:explotab> Auranofin:estearate> Auranofin:aerosil> Auranofin:celullose. The use of these excipients was recommended for the preparation of the pharmaceutical formulation
Assuntos
Auranofina/análise , Auranofina/uso terapêutico , Estabilidade de Medicamentos , Termogravimetria/métodos , Varredura Diferencial de Calorimetria/métodosRESUMO
Entre 1985 y 1989, 32 pacientes con pénfigo (19 vulgares, 9 eritematodes, 3 foliáceos y un vegetante) recibieron auranofin como tratamiento coadyuvante. En dos dos casos se usó como única medicación y en el resto asocicado a corticoides. El seguimiento fue de 42 a 2 meses, y la dosis administrada osciló de 360 a 2700 mg, con una media de 1538 mg equivalentes a poco más de 8 meses de tratamiento. Los efectos colaterales fueron mínimos: 3 presentaron diarrea, 2 prurito, uno exantema maculoso y otro intolerancia digestiva; en ningún caso fue necesario suspender el oro. El tiempo transcurrido hasta la completa remisión fue de 2 a 8 meses, y los corticoides se eliminaron 1 a 2 meses después. En 10 pacientes se presentaron recaídas: una vez finalizado el tratamiento en 6, y en 4 cuanhdo recibían oro. Todos se controlaron con dosis bajas de corticoides. Mantener tratamientos más prolongados no nos asegura la ausencia de rebrotes y sí mayor probabilidad de efectos adversos. En la actualidad 5 pacientes presentan lesiones, de los que 3 están todavía entre su segundo y cuarto mes de tratamiento, tiempo todavía insuficiente para considerarlos como fracaso terapéutico. El resto (27) se encuentran clínicamente curados (AU)
Assuntos
Humanos , Masculino , Feminino , Pênfigo/tratamento farmacológico , Auranofina/uso terapêutico , Ouro/administração & dosagem , Corticosteroides/uso terapêutico , Combinação de MedicamentosRESUMO
Entre 1985 y 1989, 32 pacientes con pénfigo (19 vulgares, 9 eritematodes, 3 foliáceos y un vegetante) recibieron auranofin como tratamiento coadyuvante. En dos dos casos se usó como única medicación y en el resto asocicado a corticoides. El seguimiento fue de 42 a 2 meses, y la dosis administrada osciló de 360 a 2700 mg, con una media de 1538 mg equivalentes a poco más de 8 meses de tratamiento. Los efectos colaterales fueron mínimos: 3 presentaron diarrea, 2 prurito, uno exantema maculoso y otro intolerancia digestiva; en ningún caso fue necesario suspender el oro. El tiempo transcurrido hasta la completa remisión fue de 2 a 8 meses, y los corticoides se eliminaron 1 a 2 meses después. En 10 pacientes se presentaron recaídas: una vez finalizado el tratamiento en 6, y en 4 cuanhdo recibían oro. Todos se controlaron con dosis bajas de corticoides. Mantener tratamientos más prolongados no nos asegura la ausencia de rebrotes y sí mayor probabilidad de efectos adversos. En la actualidad 5 pacientes presentan lesiones, de los que 3 están todavía entre su segundo y cuarto mes de tratamiento, tiempo todavía insuficiente para considerarlos como fracaso terapéutico. El resto (27) se encuentran clínicamente curados
Assuntos
Humanos , Masculino , Feminino , Auranofina/uso terapêutico , Pênfigo/tratamento farmacológico , Corticosteroides/uso terapêutico , Combinação de Medicamentos , Ouro/administração & dosagemRESUMO
El pénfigo constituye una enfermedad ampollar grave, de etiopatogenia autoinmune. Su control terapéutico es difícil y las drogas utilizadas presentan múltiples efectos colaterales. Evaluamos en este trabajo diecisiete pacientes con pénfigo (once vulgares, cinco eritematodes y un foliáceo) tratados con un compuesto áurico por vía oral: auranofín. Los resultados muestran, luego de administrar la droga, en dos tomas diarias de tres miligramos cada una, durante quince días a doce meses pocos efectos colaterales (dos pacientes con diarrea y uno con exantema pruriginoso). Una paciente fue tratada exclusivamente con oro con buen resultado, otra sólo con oro luego de suspender el tratamiento coricoideo y reaparecer el signo de Nikolsky. El resto recibió ora junto con metilprednisona. La dosis media requerida de ésta última fue de 45 mg diarios, menor a la necesaria para controlar el pénfigo con corticoides exclusivamente. Observamos tres fracasos terapéuticos luego de seis y nueve meses de la administración del auranofín. Consideramos en los catorce pacientes restantes una mejoría clínica y desaparición del signo de Nikolsly. Se sugiere la utilidad del auranofín para tratar ciertos pacietnes estables o como droga coadyuvante para disminuir los requerimientos y descender más rápidamente la corticoterapia
Assuntos
Adulto , Pessoa de Meia-Idade , Humanos , Masculino , Feminino , Auranofina/uso terapêutico , Pênfigo/tratamento farmacológico , Administração OralRESUMO
El pénfigo constituye una enfermedad ampollar grave, de etiopatogenia autoinmune. Su control terapéutico es difícil y las drogas utilizadas presentan múltiples efectos colaterales. Evaluamos en este trabajo diecisiete pacientes con pénfigo (once vulgares, cinco eritematodes y un foliáceo) tratados con un compuesto áurico por vía oral: auranofín. Los resultados muestran, luego de administrar la droga, en dos tomas diarias de tres miligramos cada una, durante quince días a doce meses pocos efectos colaterales (dos pacientes con diarrea y uno con exantema pruriginoso). Una paciente fue tratada exclusivamente con oro con buen resultado, otra sólo con oro luego de suspender el tratamiento coricoideo y reaparecer el signo de Nikolsky. El resto recibió ora junto con metilprednisona. La dosis media requerida de ésta última fue de 45 mg diarios, menor a la necesaria para controlar el pénfigo con corticoides exclusivamente. Observamos tres fracasos terapéuticos luego de seis y nueve meses de la administración del auranofín. Consideramos en los catorce pacientes restantes una mejoría clínica y desaparición del signo de Nikolsly. Se sugiere la utilidad del auranofín para tratar ciertos pacietnes estables o como droga coadyuvante para disminuir los requerimientos y descender más rápidamente la corticoterapia (AU)
Assuntos
Adulto , Pessoa de Meia-Idade , Idoso , Humanos , Masculino , Feminino , Pênfigo/tratamento farmacológico , Auranofina/uso terapêutico , Administração OralRESUMO
In comparative clinical studies of auranofin (AF, oral gold) and parenteral gold in the treatment of rheumatoid arthritis, no difference in efficacy was detected. Since the pharmacologic profiles of these compounds are different, we studied their combined effect on adjuvant arthritis (AA). The effect of AF alone and combined with gold sodium thiomalate (GTM) or gold sodium thiosulfate (GTS) on the excretion of urinary hydroxyproline (UHP) and urinary calcium (UCa), and the articular index of arthritic rats was followed during five weeks of treatment. The excretion of UHP and UCa was significantly inhibited (P less than 0.005) in rats treated with AF combined with GTM or GTS as compared with animals treated with the individual gold compounds. However, the articular index only decreased significantly (P less than 0.02) in the group of rats treated with AF + GTS. The present studies open the possibility that combined treatment with oral and injectable gold provide a new approach for chrysotherapy with an increased antiarthritic potency.