RESUMO
INTRODUÇÃO: A homocistinúria ocorre por conta de mutações em enzimas envolvidas no metabolismo da metionina, sendo elas: deficiência da cistationina-beta-sintetase (CBS), deficiência da 5,10- metilenotetrahidrofolato redutase (MTHFR) ou defeito no cofator do metabolismo da cobalamina (cbl). É uma condição clínica que acomete um pequeno número de pessoas e designa um grupo de doenças metabólicas hereditárias, e em função de decorrer de mutações em enzimas do metabolismo da metionina, a homocistinúria, é uma doença progressiva, sendo mais grave a evolução quanto mais precocemente se manifestam os sintomas. Por ser uma doença progressiva e sistêmica, o quadro clínico da homocistinúria é caracterizado por complicações que podem atingir diversos sistemas biológicos. Algumas das principais manifestações clínicas são o deslocamento das lentes dos olhos para baixo (ectopia lentis), osteoporose, retardo mental, convulsões e, principalmente, fenômenos tromboembólicos. Os fenômenos tromboembólicos revestem-se da maior importância, por determinarem a ocorrência de eventos cardiovasculares sérios, como infarto do miocárdio e acidentes vasculares encefálicos muito precocemente na vida, com impacto significativo na morbimortalidade. PERGUNTA DE PESQUISA: O uso de betaína anidra como terapia complementar no tratamento de pacientes com homocistinúria com deficiências ou defeitos da cistationina-betasintetase, não responsivos a piridoxina (B6) é eficaz, seguro e custo-efetivo em relação às terapias disponíveis no SUS? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Em revisão sistemática da literatura, o demandante selecionou 1 ECR e 04 séries de casos e 02 estudos observacionais com subgrupo de interesse. No relatório de avaliação crítica foi realizada nova busca nas bases de dados e foram excluídas da análise as quatro séries de casos pela limitação metodológica do tipo de estudo e o número muito baixo de pacientes. Observou-se que na maioria dos estudos, o uso de betaína levou a redução pelo menos numérica dos níveis de homocisteína. Destaca-se que em ECR, essa redução foi significativa para o grupo betaína frente ao placebo.) Ainda, foi observado aumento também pelo menos numérico da cisteína e da metionina em pacientes em uso de betaína.Entretanto, no ECR, o aumento da metionina no grupo betaína apesar de numericamente maior não apresentou significância estatística na comparação frente ao placebo. Os valores de densidade mineral óssea avaliados não foram observadas diferenças significativas entre betaína e placebo, apesar de pacientes em uso de betaína apresentarem resultados numericamente melhores. Em termos de segurança, a betaína foi considerada tolerável, sem relatos de disfunção hepática, renal ou de medula óssea e nenhum relato de efeito indesejado. Ainda, não foram reportados eventos adversos ou intolerância ao tratamento. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: A análise econômica realizada pelo demandante baseou-se em modelo de custoutilidade e os resultados são apresentados na forma de custo incremental por ano de vida ganho e por QALY.O curso da doença foi simulado utilizando o modelo de Markov. O modelo incluiu três estados de saúde:Pacientes sem evento cardiovascular, pacientes com evento cardiovascular e morte. O horizonte temporal foi de 20 anos. Para um paciente viver um ano livre da ocorrência de eventos cardiovasculares (1 AVL de ECV) a RCEI foi de R$ 492.124,91. Para um paciente viver um ano com a qualidade de saúde plena (1 QALY) a RCEI foi de R$ 1.525.349,65 milhões. ANÁLISE DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: Foi realizada pelo demandante, análise de impacto orçamentário (AIO) tendo como população alvo pacientes com homocistinúria clássica não responsivos à piridoxina (vitamina B6) O demandante criou dois cenários, um baseado em dados epidemiológicos e outro baseado em demanda aferida.A demanda epidemiológica , resulta em um investimento incremental, acumulados em 5 anos de R$ R$ 11.025.966 e de R$ 3.570.275 para a demanda aferida considerando um Market-share de 50% a 90% no quinto ano. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: No horizonte considerado nesta análise, não se detectou nenhuma tecnologia potencial para o tratamento de pacientes com homocistinúria clássica, não responsivos a piridoxina (B6). Porém, cabe informar que existem duas tecnologias com estudos de fase 1/2 em andamento para homocistinúria clássica, independentemente da responsividade à piridoxina, a pegtarviliase e a pegtibatinase. CONSIDERAÇÕES FINAIS: A análise da evidência clínica apresentada pelo demandante sugere que a tecnologia proposta apresenta efetividade superior quando usada em combinação às alternativas disponíveis atualmente no SUS. Os estudos avaliando betaína são estudos com baixo número amostral,suscetíveis a vieses importantes e há ausência de um ensaio clínico randomizado que avalie a betaína anidra em um número de pacientes maior.O fato de ser uma doença rara corrobora para não termos evidências robustas dessa tecnologia. O modelo de custo-efetividade/utilidade construído pelo demandante utilizou uma abordagem considerando apenas três estados de transições e um horizonte temporal de 20 anos, porém não justificou essa escolha que difere do recomendado nas diretrizes brasileiras. Não foi referida a utilização de taxa de desconto. O modelo adotado considerou manifestações clínicas relacionadas apenas a eventos cardiovasculares, porém a homocistinúria têm outras manifestações clínicas importantes que podem impactar diretamente na qualidade de vida dos pacientes que não estão avaliadas no modelo. Os dados de custos dos medicamentos consideraram PMVG DE 17% sendo mais adequado a utilização de valores considerando 18% de imposto. Como a homocistinúria acomete pacientes pediátricos seria importante apresentar análises de sensibilidade ou justificar o valor do tratamento para não superestimar os custos já que o medicamento avaliado é calculado por peso do paciente. O demandante apresentou uma AIO adequada em relação ao market share e considerou a fragilidade dos dados da população alvo apresentando uma análise por demanda aferida e por demanda epidemiológica. A demanda aferida calculada apresenta dados mais perto da realidade dos pacientes diagnosticados no Brasil com homocistinúria. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: Os membros do Plenário, presentes na 113ª Reunião Ordinária da Conitec, no dia 05 de outubro de 2022, deliberaram que deliberaram que a matéria fosse disponibilizada em consulta pública com recomendação preliminar desfavorável à incorporação ao SUS da betaína anidra para o tratamento de pacientes com homocistinúria com deficiências ou defeitos da cistationina-beta- sintetase, não responsivos a piridoxina (B6). CONSULTA PÚBLICA: Foram recebidas 121 contribuições, sendo 07 pelo formulário técnico-científico e 114 pelo formulário sobre experiência ou opinião. Todas as contribuições de cunho técnico-científico recebidas foram contra a recomendação inicial da Conitec. A maioria dos respondentes do formulário de experiência e opinião manifestou-se favorável à incorporação da betaína anidra. Entre as opiniões favoráveis, destacaram-se os temas sobre direito à saúde e o papel essencial do medicamento avaliado para o tratamento dos pacientes não responsivos à piridoxina. Os participantes também mencionaram o aumento da qualidade de vida, o fato de o medicamento se destinar ao tratamento de uma doença rara, ser um medicamento recomendado por profissionais de saúde, o tratamento da doença demandar a associação do medicamento com outras tecnologias, a segurança em relação à padronização na produção do medicamento e se tratar de uma questão de sobrevivência. Em relação à experiência com a betaína anidra, como efeitos positivos ou facilidades, os respondentes relataram o controle da doença, boa resposta terapêutica, prevenção de manifestações clínicas da doença e ação anticoagulante. Em contraponto, reportaram a dificuldade de acesso ao medicamento. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: Pelo exposto, o Plenário da Conitec, em sua 12ª Reunião Extraordinária, no dia 29 de novembro de 2022, deliberou, por unanimidade, recomendar a não incorporação da betaína anidra para o tratamento de pacientes com homocistinúria com deficiências ou defeitos da cistationina-beta-sintetase, não responsivos a piridoxina (B6). Por fim, foi assinado o Registro de Deliberação nº 788/2022. DECISÃO: Não incorporar, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS, a betaína anidra para o tratamento de pacientes com homocistinúria com deficiências ou defeitos da cistationina-betasintetase, não responsivos a piridoxina (B6), conforme protocolo estabelecido pelo Ministério da Saúde, conforme a Portaria nº 176, publicada no Diário Oficial da União nº 238, seção 1, página 231, em 20 de dezembro de 2022.
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Humanos , Piridoxina/efeitos adversos , Betaína/uso terapêutico , Cistationina beta-Sintase/deficiência , Homocistinúria/tratamento farmacológico , Sistema Único de Saúde , Brasil , Análise Custo-Benefício/economiaRESUMO
PURPOSE: Deficiency in Cystathionine ß-synthase (CBS) leads to an abnormal accumulation of homocysteine and results in classical homocystinuria, a multi-systemic disorder that affects connective tissue, muscles, the central nervous system, and the eyes. However, the genetic players and mechanisms underlying vision alterations in patients with homocystinuria are little understood. MATERIALS AND METHODS: The fruit fly, Drosophila melanogaster, is a useful system to investigate the genetic basis of several human diseases, but no study to date has used Drosophila as model of homocystinuria. Here, we use Drosophila genetic tools to down-regulate CBS expression and evaluate its behavioral response to light. RESULTS: We show that CBS-deficient flies do not display the normal stereotypical behavior of attraction towards a luminous source, known as phototaxis. This behavior cannot be attributed to a motor or olfactory deficiency, but it is most likely related to a lower visual acuity. CBS-deficient flies are overall smaller, but smaller eyes do not explain their lack of phototactic response. CONCLUSIONS: The vision phenotype of CBS knock-down flies is consistent with severe myopia in homocystinuria patients. We propose to use Drosophila as a model to investigate ocular manifestations underlying homocystinuria.
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Cistationina beta-Sintase/deficiência , Drosophila melanogaster/enzimologia , Fototaxia/fisiologia , Transtornos da Visão/enzimologia , Animais , Western Blotting , Cistationina beta-Sintase/genética , Modelos Animais de Doenças , Drosophila melanogaster/fisiologia , Regulação Enzimológica da Expressão Gênica/fisiologia , Homocisteína/metabolismo , Homocistinúria/enzimologia , Transtornos da Visão/fisiopatologiaRESUMO
Homocystinuria is an inborn error of amino acid metabolism caused by deficiency of cystathionine ß-synthase (CBS) activity, biochemically characterized by homocysteine (Hcy) and methionine (Met) accumulation in biological fluids and high urinary excretion of homocystine. Clinical manifestations include thinning and lengthening of long bones, osteoporosis, dislocation of the ocular lens, thromboembolism, and mental retardation. Although the pathophysiology of this disease is poorly known, the present review summarizes the available experimental findings obtained from patients and animal models indicating that oxidative stress may contribute to the pathogenesis of homocystinuria. In this scenario, several studies have shown that enzymatic and non-enzymatic antioxidant defenses are decreased in individuals affected by this disease. Furthermore, markers of lipid, protein, and DNA oxidative damage have been reported to be increased in blood, brain, liver, and skeletal muscle in animal models studied and in homocystinuric patients, probably as a result of increased free radical generation. On the other hand, in vitro and in vivo studies have shown that Hcy induces reactive species formation in brain, so that this major accumulating metabolite may underlie the oxidative damage observed in the animal model and human condition. Taken together, it may be presumed that the disruption of redox homeostasis may contribute to the tissue damage found in homocystinuria. Therefore, it is proposed that the use of appropriate antioxidants may represent a novel adjuvant therapy for patients affected by this disease.
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Cistationina beta-Sintase/deficiência , Modelos Animais de Doenças , Homocistinúria/metabolismo , Estresse Oxidativo/fisiologia , Animais , Antioxidantes/metabolismo , Encéfalo/metabolismo , Homocistinúria/patologia , HumanosRESUMO
BACKGROUND: Cystathionine beta-synthase (CBS) deficiency is the most common cause of homocystinuria. However, no data are available concerning the molecular basis of this disease in Brazilian populations. METHODS: We studied 14 Brazilian patients from 11 unrelated families using a combined screening approach, involving restriction analysis, single-strand conformational polymorphism (SSCP) scanning, and sequencing. RESULTS: All patients presented homocysteine levels higher than 200 mumol/l before the beginning of treatment. The most common CBS gene mutations, p.G307S (c.919G > A) and p.I278T (c.833T > C), were evaluated and the allele c.919A was not found. One allele with the c.844 ins68 (4.5%) in the CBS gene was found. Three families (6 patients) presented the allele c.833 C (13.6%), without the insertion in the heterozygous state. SSCP scanning and sequencing showed 3 alleles p.T191M (13.64%) in 2 families. One allele with a novel mutation was found in exon 4 (c.168T > A) of the CBS gene (4.5%). We also analyzed c.677C > T and c.1298A > C polymorphisms in the methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) gene and the 2756A > G polymorphism in the methionine synthase (MTR) gene. The frequencies of mutated alleles were: 50% c.677T and 18.2% c.1298C for MTHFR, and 27.3% c.2756G for MTR. CONCLUSION: In spite of the high level of racial mixing in the country, Brazilian homocystinuric patients did not present a high prevalence of the most common mutations described in the literature.
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Homocistinúria/sangue , Homocistinúria/genética , 5-Metiltetra-Hidrofolato-Homocisteína S-Metiltransferase/genética , Adolescente , Adulto , Alelos , Brasil , Criança , Pré-Escolar , Cistationina beta-Sintase/deficiência , Cistationina beta-Sintase/genética , Éxons/genética , Feminino , Homocisteína/sangue , Homocistinúria/enzimologia , Humanos , Masculino , Metilenotetra-Hidrofolato Redutase (NADPH2)/genética , Mutação/genética , Polimorfismo Conformacional de Fita SimplesRESUMO
A child with cystathionine beta-synthase deficiency developed cerebral edema 4 to 6 weeks after starting betaine therapy. There was no evidence of intracranial thrombosis, but there was widespread edema of the white matter. He recovered fully after emergency decompressive craniotomy and withdrawal of betaine.
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Betaína/efeitos adversos , Edema Encefálico/induzido quimicamente , Fármacos Gastrointestinais/efeitos adversos , Homocistinúria/tratamento farmacológico , Betaína/administração & dosagem , Edema Encefálico/cirurgia , Pré-Escolar , Craniotomia , Cistationina beta-Sintase/deficiência , Descompressão Cirúrgica , Fármacos Gastrointestinais/administração & dosagem , Homocistinúria/complicações , Humanos , MasculinoRESUMO
A través de numerosos datos derivados de observaciones epidemiológicas y experimentales, se ha establecido que existe una correlación positiva entre la hiperhomocist(e)inemia (HH(e)) y las enfermedades vasculares. Los datos clínicos confirman que la homocisteína (Hcy) es un factor de riesgo independiente de afecciones arteriales oclusivas (coronaria, cerebrovascular y periféricovascular) así como también trombosis venosa periférica. Este aminoácido contiene un sulfhidrilo y se forma por la desmetilación de la metionina. Es normalmente catalizado a cistationina por la enzima cistationina ß-sintetasa (CBS), dependiente de fosfato de piridoxal. Homocisteína también es remetilada a metionina por las enzimas 5-metiltetrahidrofolato-Hcy metiltransferasa (metionina sintetasa), dependiente de vitamina B12 y betaína-Hcy metiltransferasa. Estados nutricionales tales como deficiencias en vitamina B12, vitamina B6 o folato y defectos genéticos de las enzimas CBS o 5,10-metilentetrahidrofolato reductasa, pueden contribuir al aumento de los niveles plasmáticos de Hcy. La patogénesis del daño vascular inducido por Hcy puede ser multifactorial: daño directo sobre el endotelio, aumento de la peroxidación de lipoproteínas de baja densidad, incremento de tromboxano A2 plaquetario o menor activación de la proteína C. En el presente trabajo, se describen los más recientes estudios acerca de la patogénesis de la HH(e) y las implicancias para una óptima terapia
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Humanos , Animais , Ratos , Cobaias , Aterosclerose/etiologia , /genética , Cistationina beta-Sintase/deficiência , Homocisteína/efeitos adversos , Metionina/metabolismo , Metilenotetra-Hidrofolato Desidrogenase (NADP)/deficiência , Trombose/etiologia , Ácido Fólico/uso terapêutico , Aterosclerose/fisiopatologia , /deficiência , Transtornos Cerebrovasculares/etiologia , Doença das Coronárias/etiologia , Creatinina , Cistationina gama-Liase/genética , Endotélio Vascular/efeitos dos fármacos , Fatores Relaxantes Dependentes do Endotélio , Doenças Vasculares Periféricas/etiologia , Homocisteína/urina , Homocisteína/sangue , Metionina/efeitos adversos , Metionina/fisiologia , Defeitos do Tubo Neural/tratamento farmacológico , Defeitos do Tubo Neural/etiologia , Defeitos do Tubo Neural/genética , Oxidantes/efeitos adversos , Óxido Nítrico/farmacocinética , Piridoxina/uso terapêutico , Insuficiência Renal Crônica , Fatores de Risco , Tromboflebite/etiologia , Trombose/fisiopatologia , Vitamina B 12/uso terapêuticoRESUMO
A través de numerosos datos derivados de observaciones epidemiológicas y experimentales, se ha establecido que existe una correlación positiva entre la hiperhomocist(e)inemia (HH(e)) y las enfermedades vasculares. Los datos clínicos confirman que la homocisteína (Hcy) es un factor de riesgo independiente de afecciones arteriales oclusivas (coronaria, cerebrovascular y periféricovascular) así como también trombosis venosa periférica. Este aminoácido contiene un sulfhidrilo y se forma por la desmetilación de la metionina. Es normalmente catalizado a cistationina por la enzima cistationina ß-sintetasa (CBS), dependiente de fosfato de piridoxal. Homocisteína también es remetilada a metionina por las enzimas 5-metiltetrahidrofolato-Hcy metiltransferasa (metionina sintetasa), dependiente de vitamina B12 y betaína-Hcy metiltransferasa. Estados nutricionales tales como deficiencias en vitamina B12, vitamina B6 o folato y defectos genéticos de las enzimas CBS o 5,10-metilentetrahidrofolato reductasa, pueden contribuir al aumento de los niveles plasmáticos de Hcy. La patogénesis del daño vascular inducido por Hcy puede ser multifactorial: daño directo sobre el endotelio, aumento de la peroxidación de lipoproteínas de baja densidad, incremento de tromboxano A2 plaquetario o menor activación de la proteína C. En el presente trabajo, se describen los más recientes estudios acerca de la patogénesis de la HH(e) y las implicancias para una óptima terapia (AU)