RESUMO
Introdução: Tumores estromais gastrointestinais (GIST) são neoplasias raras que se originam das células intersticiais de Cajal. Objetivo: Descrever a experiência do Hospital de Clínicas de Curitiba no tratamento do GIST localizado e avançado, com análise das características clínicas e anatomopatológicas e uso do imatinibe. Método: Estudo retrospectivo com 32 pacientes com diagnóstico por imuno-histoquímica, c-Kit positivo, no período de 2003 a 2008. Resultados: Idade mediana: 66 anos; tamanho mediano do tumor de 8,4 cm; e as localizações mais frequentes foram estômago em 46,9 por cento e intestino delgado em 40,9 por cento. Pacientes com alto risco de agressividade: 37,5 por cento; apresentavam doença localizada no diagnóstico 23 pacientes: 39,1 por cento recaíram e 9 com doença avançada. O seguimento mediano foi de 43,7 meses, com sobrevida global em 5 anos no grupo total de 56,2 por cento. Na doença localizada, a sobrevida global em 5 anos foi de 73,8 por cento e na avançada de 37,5 por cento (p=0,03). Não ocorreu impacto dos fatores prognósticos na sobrevida. Utilizou-se omesilato de imatinibe em 16 pacientes: 43,8 por cento por metástase inicial, 37,5 por cento recaída a distância, 12,5 por cento recaída local e 6,2 por cento margem comprometida. A sobrevida global com uso do imatinibe mediana foi de 53 meses e a sobrevida livre de primeira progressão de 32,9 meses. Houve boa tolerabilidade ao imatinibe e apenas dois pacientes utilizaram osunitinibe. Conclusão: A maioria dos tumores era grande, de localização gástrica e de alto risco de agressividade. A taxa de recaída na doença localizada foi alta. E a sobrevida global dos pacientes de doença localizada e que utilizaram o imatinibe foi considerada satisfatória.
Assuntos
Humanos , Masculino , Feminino , Adulto , Pessoa de Meia-Idade , Antineoplásicos/uso terapêutico , Mesilatos/uso terapêutico , Neoplasias Gastrointestinais/diagnóstico , Neoplasias Gastrointestinais/terapia , Tumores do Estroma Gastrointestinal/diagnóstico , Tumores do Estroma Gastrointestinal/terapia , Imuno-Histoquímica , Estudos Retrospectivos , Análise de SobrevidaRESUMO
Chagas disease is caused by infection with the intracellular protozoan parasite Trypanosoma cruzi. At present, nifurtimox and benznidazole, both compounds developed empirically over four decades ago, represent the chemotherapeutic arsenal for treating this highly neglected disease. However, both drugs present variable efficacy depending on the geographical area and the occurrence of natural resistance, and are poorly effective against the later chronic stage. As a part of a search for new therapeutic opportunities to treat chagasic patients, pre-clinical studies were performed to characterize the activity of a novel arylimidamide (AIA--DB1831 (hydrochloride salt) and DB1965 (mesylate salt)) against T. cruzi. These AIAs displayed a high trypanocidal effect in vitro against both relevant forms in mammalian hosts, exhibiting a high selectivity index and a very high efficacy (IC(50) value/48 h of 5-40 nM) against intracellular parasites. DB1965 shows high activity in vivo in acute experimental models (mouse) of T. cruzi, showing a similar effect to benznidazole (Bz) when compared under a scheme of 10 daily consecutive doses with 12.5 mg/kg. Although no parasitological cure was observed after treating with 20 daily consecutive doses, a combined dosage of DB1965 (5 mg/kg) with Bz (50 mg/kg) resulted in parasitaemia clearance and 100% animal survival. In summary, our present data confirmed that aryimidamides represent promising new chemical entities against T. cruzi in therapeutic schemes using the AIA alone or in combination with other drugs, like benznidazole.
Assuntos
Amidas/uso terapêutico , Amidinas/uso terapêutico , Doença de Chagas/tratamento farmacológico , Mesilatos/uso terapêutico , Pirimidinas/uso terapêutico , Trypanosoma cruzi/efeitos dos fármacos , Amidas/efeitos adversos , Amidas/farmacologia , Amidinas/efeitos adversos , Amidinas/farmacologia , Animais , Antiprotozoários/efeitos adversos , Antiprotozoários/farmacologia , Antiprotozoários/uso terapêutico , Células Cultivadas , Doença de Chagas/mortalidade , Doença de Chagas/patologia , Avaliação Pré-Clínica de Medicamentos , Feminino , Masculino , Mesilatos/efeitos adversos , Mesilatos/farmacologia , Camundongos , Modelos Biológicos , Nível de Efeito Adverso não Observado , Pirimidinas/efeitos adversos , Pirimidinas/farmacologia , Resultado do Tratamento , Trypanosoma cruzi/crescimento & desenvolvimento , Trypanosoma cruzi/fisiologiaRESUMO
El imatinib es un inhibidor sintético de la tirosina cinasa usado en el tratamiento de la leucemia mieloide crónica (LMC) y considerado como la droga de primera línea para el tratamiento de la enfermedad. Los efectos adversos más comunes son: náuseas, dolores musculoesqueléticos, diarrea, erupción cutánea, fatiga y mielosupresión, a expensas, fundamentalmente, de la línea granulopoyética. Se realizó un estudio en 43 pacientes adultos (23 femeninos y 20 masculinos) con LMC Ph+ en fase crónica, atendidos en el Instituto de Hematología e Inmunología y en otros servicios de hematología del país. Todos los casos presentaron resistencia o intolerancia al tratamiento con interferón alfa recombinante (INFα) y recibieron terapia con imatinib (400mg/día) en el período comprendido entre abril del 2003 hasta julio del 2008. El 48,8 por ciento de los pacientes no tuvieron reacciones adversas. Dentro de los efectos adversos no hematológicos, los más frecuentes fueron: 23,3 por ciento dolores óseos, musculares o ambos; 23,3 por ciento edemas; 20,9 por ciento hipopigmentación de la piel; y 11,6 por ciento nódulos subcutáneos. Dentro de las reacciones hematológicas, en el 14 por ciento se diagnosticó la anemia hemolítica inmune por droga; en el 11,6 por ciento la trombocitopenia inmune por droga; y en el 9,3 por ciento bicitopenia
Imatinib is a synthetic inhibitor of kinase-tyrosine used in the treatment of chronic myeloid leukemia (CML) and also is considered as the first-line drug for the treatment of this entity. The commonest side effects include: nausea, musculoskeletal pains, diarrhea, cutaneous eruption, fatigue and myelosuppression mainly at the expense of granulopoiesis line. A study was conducted in 43 adult patients (23 females and 20 males) presenting with CML pH+ in chronic phase, seen in the Hematology and Immunology Institute and in other Hematology services in our country. All cases showed resistance and intolerance to treatment with recombinant Alfa-Interferon (INFα) and Imatinib therapy (400 mg/day) from April, 2003 to July, 2008. The 48,8 percent of patients have not adverse reactions. The more frequent non-hematologic side effects include bone, muscular or both pain (23 percent), edema (23,3 percent); skin hypopigmentation (20,9 percent), and subcutaneous nodules (11,6 percent). In hematological reactions are included the drug-hemolytic anemia (14 percent) drug-immune anemia, drug immune thrombocytopenia (11,6 percent) and bicitopenia ( 9,3 percent)
Assuntos
Humanos , Masculino , Adulto , Feminino , Leucemia Mielogênica Crônica BCR-ABL Positiva/tratamento farmacológico , Mesilatos/efeitos adversos , Mesilatos/uso terapêutico , Estudos Longitudinais , Estudos RetrospectivosRESUMO
Se evaluaron 43 pacientes adultos con leucemia mieloide crónica, Philadelphia positivo, que recibieron tratamiento con mesilato de imatinib como droga de segunda línea por resistencia o intolerancia al interferón alfa recombinante. La manifestación más frecuente al inicio de la enfermedad fue la esplenomegalia. El tratamiento con mesilato de imatinib se inició por resistencia (33; 76,7 por ciento) o intolerancia grado 3 o 4 (10; 23,3 por ciento). El mayor porcentaje de respuesta citogenética mayor (22; 91,7 por ciento) y completa (11; 61,1 por ciento) se alcanzó a los 18 y 24 meses de evolución. El 74,3 por ciento no mostró respuesta molecular y el 5,1 por ciento ya presentaba respuesta molecular antes del tratamiento; 9 (26,5 por ciento) mostraron pérdida de la remisión hematológica completa, de ellos, 7 fallecieron por progresión de la enfermedad. La sobrevida global fue de 90,7 por ciento, 83,3 por ciento, 82,6 por ciento y 78,9 por ciento a los 5, 6, 7 y 8 años de evolución, respectivamente. La sobrevida global y libre de eventos a los 3 años de iniciado el mesilato de imatinib fue de 92,3 por ciento y 81,8 por ciento, respectivamente. Se encontró diferencia significativa entre la sobrevida libre de eventos y el índice pronóstico de Sokal. Las reacciones clínicas secundarias más frecuentes fueron dolores óseos, musculares o ambos; y las hematológicas: anemia hemolítica autoinmune y trombocitopenia
Forty three patients presenting with chronic positive-Philadelphia myeloid leukemia were assessed treated with Imatinib Mesilate as a second line drug by resistance or intolerance to recombinant alpha Interferon. At onset, the more frequent manifestation of this condition was the splenomegalia. Imatinib Mesilate treatment was started by resistance (33; 7.6 percent) or 3 or 4 degree intolerance (10; 23.3 percent). The greater percentage of cytogenetic response (22; 91.7 percent) and complete (11; 61.1 percent) was achieved at 18 and 24 course months. The 74,3 percent hadn't ,molecular response and the 5,1 percent yet had it before treatment; 9 (26.5 percent) showed a loss of complete hematologic remission, from them, 7 deceased from disease progression. Global survival was of 90.7 percent, 83,3 percent
Assuntos
Humanos , Interferon-alfa/efeitos adversos , Interferon-alfa/uso terapêutico , Leucemia Mielogênica Crônica BCR-ABL Positiva/tratamento farmacológico , Mesilatos/uso terapêuticoRESUMO
BACKGROUND AND PURPOSE: Neutrophil migration into tissues is involved in the genesis of inflammatory pain. Here, we addressed the hypothesis that the effect of CXC chemokines on CXCR1/2 is important to induce neutrophil migration and inflammatory hypernociception. EXPERIMENTAL APPROACH: Mice were treated with a non-competitive allosteric inhibitor of CXCR1/2, DF 2162, and neutrophil influx and inflammatory hypernociception were assessed by myeloperoxidase assay and electronic pressure meter test, respectively, in various models of inflammation. KEY RESULTS: DF 2162 inhibited neutrophil chemotaxis induced by CXCR1/2 ligands but had no effect on CXCL8 binding to neutrophils. A single mutation of the allosteric site at CXCR1 abrogated the inhibitory effect of DF 2162 on CXCL-8-induced chemotaxis. Treatment with DF 2162 prevented influx of neutrophils and inflammatory hypernociception induced by CXCL1 in a dose-dependent manner. The compound inhibited neutrophil influx and inflammatory hypernociception induced by carrageenan, lipopolysaccharide and zymosan, but not hypernociception induced by dopamine and PGE(2). DF 2162 had a synergistic effect with indomethacin or the absence of TNFR1 to abrogate carrageenan-induced hypernociception. Treatment with DF 2162 diminished neutrophil influx, oedema formation, disease score and hypernociception in collagen-induced arthritis. CONCLUSIONS AND IMPLICATIONS: CXCR1/2 mediates neutrophil migration and is involved in the cascade of events leading to inflammatory hypernociception. In addition to modifying fundamental pathological processes, non-competitive allosteric inhibitors of CXCR1/2 may have the additional benefit of providing partial relief for pain and, hence, may be a valid therapeutic target for further studies aimed at the development of new drugs for the treatment of rheumatoid arthritis.
Assuntos
Analgésicos/farmacologia , Benzenoacetamidas/farmacologia , Hiperalgesia/prevenção & controle , Inflamação/complicações , Mesilatos/farmacologia , Infiltração de Neutrófilos/efeitos dos fármacos , Neutrófilos/efeitos dos fármacos , Receptores de Interleucina-8A/antagonistas & inibidores , Receptores de Interleucina-8B/antagonistas & inibidores , Analgésicos/uso terapêutico , Animais , Artrite Experimental/complicações , Artrite Experimental/tratamento farmacológico , Benzenoacetamidas/uso terapêutico , Células Cultivadas , Quimiocina CXCL1/metabolismo , Quimiotaxia de Leucócito/efeitos dos fármacos , Inibidores de Ciclo-Oxigenase/farmacologia , Relação Dose-Resposta a Droga , Humanos , Hiperalgesia/etiologia , Hiperalgesia/imunologia , Indometacina/farmacologia , Inflamação/tratamento farmacológico , Inflamação/imunologia , Interleucina-8/metabolismo , Masculino , Mesilatos/uso terapêutico , Camundongos , Camundongos Endogâmicos C57BL , Camundongos Endogâmicos DBA , Camundongos Knockout , Neutrófilos/imunologia , Medição da Dor , Receptores de Interleucina-8A/genética , Receptores de Interleucina-8A/metabolismo , Receptores de Interleucina-8B/metabolismo , Receptores Tipo I de Fatores de Necrose Tumoral/genética , Receptores Tipo I de Fatores de Necrose Tumoral/metabolismo , TransfecçãoRESUMO
Se presentó el caso de una mujer de 61 años con molestias abdominales, anemia ferropénica recientemente tratada, hígado metastásico e imágenes de tomografía axial que evidencian la existencia de asa de aspecto tumoral en proyección del duodeno con crecimiento extrínseco. La citología con aguja fina del hígado mostró metástasis hepáticas de un sarcoma fusocelular del tipo tumor del estroma gastrointestinal (GIST). Inmunofenotipo: CD 117 positivo y CE 34 positivo en células tumorales fusocelulares. Se concluyó como GIST de localización duodenal con metástasis hepáticas, y se impuso tratamiento con mesilato de imatinib.
The case of a 61-year-old female with abdominal discomfort, recently treated iron-deficiency anaemia, metastatic liver and axial tomography images evidencing the existence of a tumor-like loop in duodenum projection with extrinsic growth, was presented. The fine needle liver cytology showed liver metastasis of a fusocellular sarcoma of the gastrointestinal stromal tumor (GIST) type. Immunophenotype; positive CD 117 and positive CE 34 in fusocellular tumoral cells. It was concluded as a GIST of duodenal localization with liver metastasis. Treatment with imatinib mesilate was applied.
Assuntos
Humanos , Feminino , Adulto , Mesilatos/uso terapêutico , Tomografia/métodos , Tumores do Estroma Gastrointestinal/diagnósticoRESUMO
Chronic Myeloid Leukemia (CML) is a clonal disease characterized by balanced translocation between chromosomes 9 and 22 (Philadelphia chromosome). The resulting BCR-ABL gene has tyrosine kinase activity which stimulates cellular growth. Imatinib mesylate is a potent and specific inhibitor of all ABL related kinases. Ninety-eight CML patients were treated with imatinib mesylate from October 2000 to January 2003. Disease stage was: late chronic phase resistant or intolerant to alpha-interferon (CP): 28; accelerated phase (AP): 55; blastic phase (BP): 15 patients. Dose: 400 mg for CP and 600 mg for AP or CB. The objectives were to evaluation the efficacy, safety and survival with imatinib mesylate therapy in all phases of CML. The median follow up time was 545 days (range: 7-862), complete hematologic response was 86 percent in CP, 47 percent in AP and 13 percent in BP. Complete cytogenetic response was 61 percent, 24 percent and 0 percent respectively. BCR-ABL was not detected by nested RT-PCR in 9 percent of patients. Grade 3-4 hematologic toxicity was seen in 21 percent of CP, 74 percent of AP and 87 percent of BP patients. Grade 3-4 non-hematologic toxicity was observed in 11 percent of CP, 51 percent of AP and 53 percent of BP patients. Two-year overall survival was 64 percent for all patients, 96 percent for CP and 36 percent for AP patients. All BP patients died within a median of 60 days. Imatinib mesylate induced cytogenetic responses in Brazilian patients with previously treated CML in chronic and accelerated phase. Adverse events are similar to those reported in the literature, except for lower rates of gastrointestinal symptoms and muscle cramps in our study group.
INTRODUÇÃO: A Leucemia Mielóide Crônica (LMC) é uma doença clonal caracterizada pela presença da translocação entre os cromossomos 9 e 22 (cromossomo Philadelphia). O gene resultante BCR-ABL possui atividade de tirosino-quinase, que estimula o crescimento celular. O mesilato de imatinibe é um inibidor potente e específico de todas as quinases relacionadas ao ABL. PACIENTES E MÉTODOS: Noventa e oito pacientes com LMC foram tratados com mesilato de imatinibe de outubro de 2000 a janeiro de 2003: 28 em fase crônica (FC) resistente ou intolerante ao interferon alfa; 55 em fase acelerada (FA) e 55 em crise blástica (CB). Dose: 400 mg para CP e 600 mg para FA ou CB. OBJETIVOS: Avaliação da eficácia, segurança e sobrevida após tratamento da LMC com mesilato de imatinibe. RESULTADOS: Seguimento mediano: 545 dias (variação: 7-862). Resposta hematológica completa ocorreu em 86 por cento dos pacientes em FC, 47 por cento na FA e 13 por cento na CB. Sessenta e um por cento, 24 por cento e 0 por cento dos pacientes em FC, FA e CB, atingiram resposta citogenética completa, respectivamente. Não foram detectados transcritos BCR-ABL por "nested RT-PCR" em 9 por cento dos pacientes. Toxicidade hematológica grau 3-4: 21 por cento na FC, 74 por cento na FA e em 87 por cento na CB. Toxicidade não hematológica grau 3-4: 11 por cento na FC, 51 por cento na FA e 53 por cento na CB. A sobrevida global em dois anos foi de 64 por cento para todos os pacientes, 96 por cento na FC e 36 por cento na FA. Todos os pacientes em CB faleceram numa mediana de 60 dias. CONCLUSÕES: O mesilato de imatinibe induziu respostas citogenéticas completas em pacientes brasileiros com LMC em fase crônica e acelerada. Os eventos adversos nos nossos pacientes foram semelhantes aos relatados em literatura, exceto pela menor incidência de sintomas gastro-intestinais e câimbras.
Assuntos
Humanos , Masculino , Feminino , Leucemia Mielogênica Crônica BCR-ABL Positiva , Mesilatos/administração & dosagem , Mesilatos/uso terapêutico , Proteínas Quinases/uso terapêuticoRESUMO
Um progresso dramático no tratamento da LMC foi conquistado com o surgimento do inibidor da tirosina quinase BCR/ABL mesilato de imatinib. O imatinib induz altas taxas de resposta citogenética e molecular. A mobilização e coleta de células progenitoras periféricas para transplante autólogo após terapia com imatinib é possível e recentemente houve ressurgimento do interesse neste procedimento. Os autores discutem o atual e futuro papel do transplante autólogo no tratamento da LMC e as aplicações clínicas deste método. Provavelmente esse procedimento inicialmente será restrito aos pacientes que falharem na terapia com imatinib. Estudos clínicos serão necessários para definir a melhor aplicação desse método.
A dramatic progress in treatment of chronic myeloid leukemia(CML) has been achieved with the BCR-ABL tyrosine kinaseimatinib. Imatinib induces high rates of cytogenetic and evenmolecular remissions in CML patients. The collection of Phnegative progenitor blood stem cells (PBSC) for autologoushematopoietic cell transplantation (AHCT) after imatinibtreatment is possible and the interest of this procedure hasemerged. The authors discuss the current and future role of autologous transplantation in CML therapy and the clinicalapplications of this method. Methods for additional purging ofthe graft are also discussed. It is likely that this procedure will belimited initially to patients who have failed imatinib therapy.Clinical trials are necessary to define the best application of thismethod.