RESUMO
BACKGROUND: Mucopolysaccharidosis VII (MPS VII) is an ultra-rare, autosomal recessive, debilitating, progressive lysosomal storage disease caused by reduced activity of ß-glucuronidase (GUS) enzyme. Vestronidase alfa (recombinant human GUS) intravenous enzyme replacement therapy is an approved treatment for patients with MPS VII. METHODS: This disease monitoring program (DMP) is an ongoing, multicenter observational study collecting standardized real-world data from patients with MPS VII (N ≈ 50 planned) treated with vestronidase alfa or any other management approach. Data are monitored and recorded in compliance with Good Clinical Practice guidelines and planned interim analyses of captured data are performed annually. Here we summarize the safety and efficacy outcomes as of 17 November 2022. RESULTS: As of the data cutoff date, 35 patients were enrolled: 28 in the Treated Group and seven in the Untreated Group. Mean (SD) age at MPS VII diagnosis was 4.5 (4.0) years (range, 0.0 to 12.4 years), and mean (SD) age at DMP enrollment was 13.9 (11.1) years (range, 1.5 to 50.2 years). Ten patients (29%) had a history of nonimmune hydrops fetalis. In the 23 patients who initiated treatment prior to DMP enrollment, substantial changes in mean excretion from initial baseline to DMP enrollment were observed for the three urinary glycosaminoglycans (uGAGs): dermatan sulfate (DS), -84%; chondroitin sulfate (CS), -55%; heparan sulfate (HS), -42%. Also in this group, mean reduction from initial baseline to months 6, 12, and 24 were maintained for uGAG DS (-84%, -87%, -89%, respectively), CS (-70%, -71%, -76%, respectively), and HS (+ 3%, -32%, and - 41%, respectively). All adverse events (AEs) were consistent with the known vestronidase alfa safety profile. No patients discontinued vestronidase alfa. One patient died. CONCLUSIONS: To date, the DMP has collected invaluable MPS VII disease characteristic data. The benefit-risk profile of vestronidase alfa remains unchanged and favorable for its use in the treatment of pediatric and adult patients with MPS VII. Reductions in DS and CS uGAG demonstrate effectiveness of vestronidase alfa to Month 24. Enrollment is ongoing.
Assuntos
Terapia de Reposição de Enzimas , Glucuronidase , Mucopolissacaridose VII , Proteínas Recombinantes , Humanos , Mucopolissacaridose VII/tratamento farmacológico , Glucuronidase/uso terapêutico , Glucuronidase/metabolismo , Masculino , Pré-Escolar , Feminino , Criança , Terapia de Reposição de Enzimas/métodos , Proteínas Recombinantes/uso terapêutico , Proteínas Recombinantes/administração & dosagem , Proteínas Recombinantes/efeitos adversos , Lactente , Estudos Longitudinais , AdolescenteRESUMO
Introdução: A mucopolissacaridose VII é um distúrbio de armazenamento lisossomal de origem genética causado pelo funcionamento inadequado da enzima beta-glicuronidase que desempenha papel essencial na degradação de glicosaminoglicanos específicos constituintes do tecido conjuntivo, especialmente sulfato de condroitina (SC), sulfato de dermatano (SD) e sulfato de heparano (SH). Do ponto de vista fisiopatológico, há um acúmulo desses substratos em tecidos e órgãos causando quadros clínicos variáveis com uma ampla gama de manifestações que envolvem anormalidades no sistema musculoesquelético, cardiovascular, respiratório e neurológico. A história natural da doença é pouco conhecida, mas os indivíduos podem apresentar deformidades esqueléticas, dificuldade de locomoção, problemas de coordenação motora global e fina, doenças valvares cardíacas e cardiomiopatias, dificuldades respiratórias, limitações cognitivas e retardo mental. PERGUNTA: "a alfavestronidase apresenta eficácia e segurança na terapia enzimática substitutiva (TES) para o tratamento de mucopolissacaridose VII (Síndrome de Sly)?". TECNOLOGIA: alfavestronidase1 (Mepsevii®). EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: A terapia de reposição enzimática com alfavestronidase foi relacionada a uma diminuição rápida e sustentada de glicosaminoglicanos na urina, o que, do ponto de vista farmacodinâmico, demonstra mecanismo de ação compatível com a fisiopatologia da doença. A eficácia do tratamento foi avaliada por meio de índice de respondedor multidomínios combinando seis desfechos clínicos relevantes no contexto de tratamento da doença. A variação média no índice de respondedor clínico multidomínio foi de +0,5 (DP ±0,8) após 24 semanas (p=0,0527), com diferença estatística entre as avaliações na linha de base e após 24 semanas (interindividual). A variação média no índice de respondedor clínico multidomínio incluindo escore total de fadiga foi de +0,8 (DP ±0,94) (p=0,01) após 24 semanas. Essas variações positivas demonstram uma melhora global nos seis domínios avaliados. De forma mais específica, a eficácia da terapia de reposição enzimática se demonstra por aumento clinicamente significativo e progressivo na distância percorrida em teste de 6 metros de caminhada, melhoria da função pulmonar expressa por aumento de 21% em teste de capacidade vital forçada em um dos participantes e diminuição da frequência de uso de suporte respiratório em alguns dos participantes dos estudos. Em alguns dos participantes dos estudos observou-se melhora clinicamente significativa em escores de fadiga, com relatos de aumento de frequência escolar e de normalização de hábitos alimentares. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: O demandante apresentou um estudo de custo por desfecho em que apresenta as razões entre as variações médias no índice de respondedor clínico multidomínio (+0,5) e no índice de respondedor clínico multidomínio incluindo escore total de fadiga de (+0,8) após 24 semanas de tratamento e o custo do tratamento com alfavestronidase. Não foram apresentados modelos econômicos, assim como não foram considerados os impactos da utilização de alfavestronidase em desfechos e nos custos de saúde considerando a história natural da mucopolissacaridose tipo VII. Assim foram obtidas razões de R$ 3.141.796,90 por unidade de benefício terapêutico ganho e de R$ 1.963.623,06 por unidade de benefício terapêutico ganho incluindo modificação em escore de fadiga. Entretanto como o demandante não apresenta modelo econômico não fica claro se essas razões representariam as de custo-efetividade incremental. CONSIDERAÇÃO FINAL: Considerando-se a característica progressiva da doença, demonstrou-se a eficácia da terapia de reposição enzimática com alfavestronidase pela melhoria clinicamente significativa e progressiva (>23 metros e 10% de incremento em relação à linha de base) registrada para alguns dos participantes dos estudos no teste de caminhada de 6 minutos, pela melhoria na função pulmonar de alguns participantes, incluindo uma melhora de 21% no teste de capacidade vital forçada e também caso de diminuição da frequência de utilização suporte respiratório após 164 semanas de tratamento. Alguns dos participantes dos estudos apresentaram uma melhoria na coordenação motora global em relação à linha de base. Do ponto de vista farmacodinâmico, a diminuição rápida e sustentada de condroitan e dermatan sulfato na urina é uma informação complementar que reforça a atividade da enzima, embora ainda seja necessário estabelecer a correlação desse desfecho bioquímico com desfechos clínicos relevantes para a doença. O medicamento é seguro e as reações anafilactóides registradas em alguns casos podem ser evitadas pelo controle do tempo de infusão e utilização de medicamentos adequados. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: Os membros do plenário presentes na 85ª reunião ordinária, no dia 04 de fevereiro de 2020, indicaram que o tema seja submetido à consulta pública com recomendação preliminar de não incorporação ao SUS de alfavestronidase para mucopolissacaridose tipo VII. Considerou-se que o tempo de mercado e a experiência clínica com o medicamento ainda são incipientes e o impacto orçamentário associado à terapia de reposição enzimática com alfavestronidase é relevante da ordem de 3 milhões de reais por paciente por ano. CONSULTA PÚBLICA: Por meio da consulta pública número 03 de 2020, realizada entre os dias 21/02/2020 e 17/03/2020, foram recebidas 83 contribuições, sendo 13 pelo formulário para contribuições técnico- científicas e 70 pelo formulário para contribuições sobre experiência ou opinião. Na grande maioria das contribuições declarou-se discordância com a recomendação preliminar da Conitec. A principal evidência submetida foi o estudo observacional de extensão de Harmatz e colaboradores (2020), ainda não publicado no momento da elaboração desse parecer. No estudo, em que se avalia como desfecho primário a segurança, acompanha-se grupo de 12 pacientes por 3 anos demonstrando-se que o efeito da terapia de reposição enzimática com alfavestronidase na diminuição da excreção urinária de glicosaminoglicanos é mantida durante o período de acompanhamento. Ao final do estudo havia resultados disponíveis para quatro dos doze indivíduos que iniciaram o acompanhamento. Parte dos pacientes também apresentou melhora sustentada no índice de respondedor multidomínios, utilizado na avaliação da evolução clínica da doença. Em relação ao estudo econômico reforça-se que não se submeteu estudo de custo-efetividade ou outro modelo constante nas Diretrizes Metodológicas do Ministério da Saúde, mas apenas um estuo de custo por desfecho. No tocante à análise de impacto orçamentário pleiteou-se que vários aspectos metodológicos estariam superestimados tais como peso médio dos pacientes, taxa de absorção da tecnologia pelo SUS e quantitativo de pacientes, sugerindo-se que o impacto orçamentário projetado estaria cerca de 50% superestimado. As contribuições de experiência e opinião foram convergentes com as técnicas reforçando-se que o peso médio e o quantitativo de pacientes no Brasil elegíveis para receber o tratamento estaria superestimado. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: A Conitec em sua 88ª reunião ordinária que ocorreu em 07 de julho de 2020 considerou haver argumentos suficientes, recebidos e avaliados após a consulta pública, para modificar a recomendação inicial desfavorável à incorporação de alfavestronidase emitindo recomendação final favorável à incorporação do medicamento. Esses argumentos dizem respeito à demonstração da segurança e efetividade em longo prazo da terapia de reposição enzimática com alfavestronidase, semelhante às já avaliadas para outras mucopolissacaridoses. Considerou também a plausibilidade da diminuição do impacto orçamentário em função de estudos e opiniões de especialistas a respeito do peso médio e número de pacientes no Brasil que seriam menores do que os inicialmente utilizados no dossiê inicial submetido pela empresa. Dessa forma, o plenário da Conitec recomendou favoravelmente a incorporação de alfavestronidase para tratamento de mucopolissacaridose tipo VII mediante avaliação da efetividade e reapresentação para a Comissão após três anos e elaboração de Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas. Foi assinado o registro de deliberação número 532. DECISÃO: incorporar a alfavestronidase para o tratamento de mucopolissacaridose tipo VII, condicionado ao monitoramento dos resultados, à reavaliação pela Conitec após três anos de uso e à elaboração de Protocolo Clínico do Ministério da Saúde, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS, conforme Portaria nº 26, publicada no Diário Oficial da União nº 153, seção 1, página 40, em 11 de agosto de 2020.