RESUMO
Hemolytic uremic syndrome (HUS) is defined as a triad of noninmune microangiopathic hemolytic anemia, thrombocytopenia, and acute kidney injury. The most frequent presentation is secondary to Shiga toxin (Stx)-producing Escherichia coli (STEC) infections, which is termed postdiarrheal, epidemiologic or Stx-HUS, considering that Stx is the necessary etiological factor. After ingestion, STEC colonize the intestine and produce Stx, which translocates across the intestinal epithelium. Once Stx enters the bloodstream, it interacts with renal endothelial and epithelial cells, and leukocytes. This review summarizes the current evidence about the involvement of inflammatory components as central pathogenic factors that could determine outcome of STEC infections. Intestinal inflammation may favor epithelial leakage and subsequent passage of Stx to the systemic circulation. Vascular damage triggered by Stx promotes not only release of thrombin and increased fibrin concentration but also production of cytokines and chemokines by endothelial cells. Recent evidence from animal models and patients strongly indicate that several immune cells types may participate in HUS physiopathology: neutrophils, through release of proteases and reactive oxygen species (ROS); monocytes/macrophages through secretion of cytokines and chemokines. In addition, high levels of Bb factor and soluble C5b-9 (sC5b-9) in plasma as well as complement factors adhered to platelet-leukocyte complexes, microparticles and microvesicles, suggest activation of the alternative pathway of complement. Thus, acute immune response secondary to STEC infection, the Stx stimulatory effect on different immune cells, and inflammatory stimulus secondary to endothelial damage all together converge to define a strong inflammatory status that worsens Stx toxicity and disease.
Assuntos
Infecções por Escherichia coli/imunologia , Síndrome Hemolítico-Urêmica/imunologia , Microvasos/patologia , Escherichia coli Shiga Toxigênica/imunologia , Animais , Via Alternativa do Complemento/imunologia , Citocinas/imunologia , Citocinas/metabolismo , Modelos Animais de Doenças , Células Endoteliais/imunologia , Células Endoteliais/patologia , Endotélio Vascular/citologia , Endotélio Vascular/imunologia , Endotélio Vascular/patologia , Células Epiteliais/imunologia , Células Epiteliais/patologia , Infecções por Escherichia coli/sangue , Infecções por Escherichia coli/microbiologia , Infecções por Escherichia coli/patologia , Síndrome Hemolítico-Urêmica/sangue , Síndrome Hemolítico-Urêmica/microbiologia , Síndrome Hemolítico-Urêmica/patologia , Humanos , Mucosa Intestinal/microbiologia , Rim/irrigação sanguínea , Rim/imunologia , Rim/patologia , Microvasos/citologia , Microvasos/imunologia , Escherichia coli Shiga Toxigênica/isolamento & purificaçãoRESUMO
Primary deficiency of complement C3 is rare and usually associated with increased susceptibility to bacterial infections. In this work, we investigated the molecular basis of complete C3 deficiency in a Brazilian 9-year old female patient with a family history of consanguinity. Hemolytic assays revealed complete lack of complement-mediated hemolytic activity in the patient's serum. While levels of the complement regulatory proteins Factor I, Factor H and Factor B were normal in the patient's and family members' sera, complement C3 levels were undetectable in the patient's serum and were reduced by at least 50% in the sera of the patient's parents and brother. Additionally, no C3 could be observed in the patient's plasma and cell culture supernatants by Western blot. We also observed that patient's skin fibroblasts stimulated with Escherichia coli LPS were unable to secrete C3, which might be accumulated within the cells before being intracellularly degraded. Sequencing analysis of the patient's C3 cDNA revealed a genetic mutation responsible for the complete skipping of exon 27, resulting in the loss of 99 nucleotides (3450-3549) located in the TED domain. Sequencing of the intronic region between the exons 26 and 27 of the C3 gene (nucleotides 6690313-6690961) showed a nucleotide exchange (TâC) at position 6690626 located in a splicing donor site, resulting in the complete skipping of exon 27 in the C3 mRNA.
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Processamento Alternativo , Complemento C3/deficiência , Complemento C3/genética , Éxons , Síndromes de Imunodeficiência/genética , Domínios e Motivos de Interação entre Proteínas/genética , Adulto , Brasil , Criança , Complemento C3/química , Complemento C3/imunologia , Via Alternativa do Complemento/imunologia , Via Clássica do Complemento/imunologia , Análise Mutacional de DNA , Feminino , Genótipo , Humanos , Síndromes de Imunodeficiência/diagnóstico , Síndromes de Imunodeficiência/imunologia , Masculino , Mutação , Linhagem , RNA Mensageiro/genéticaRESUMO
Dentro de la respuesta inmune humoral se encuentran componentes que mantienen la homeostasis de los organismos a través del control de agentes patógenos por medio de la opsonización, quimiotaxis de células fagocíticas facilitando el proceso de eliminación de lo extraño o sin su acompañamiento, en el caso de la formación de poros en la membrana celular. A un grupo de este conjunto de componentes de origen molecular proteico se denominósistema del complemento, el cual posee tres vías de activación (Clásica, Alternativa y Lectinas), funciona comoanafilatoxinas, reguladores y receptores. La presente revisión tiene como objetivo discutir acerca de los diferentes componentes del sistema del complemento en la escala animal enfocándose principalmente en peces teleósteos y mamíferos, como organismos modelos en busca de elucidar sus diferencias, homologías y respuestas.
Within the humoral immune response can be found components that maintain an organisms homeostasis viacontrol of pathogenic agents using opsonization, chemotaxis of phagocytic cells which facilitates the processof elimination of foreign bodies, or in its absence, the formation of pores in the cellular membrane. One of these groups of components, of protein origin, is referred to as the complement system, which has 3 means of activation (Classic, Alternative, and Lectins) and functions as anaphylactic toxins, regulators and receptors. The aim of this review is to discuss the different components of the complement system in the animal kingdom, focusing principally on teleost fish and mammals, as model organisms in the search to elucidate their differences, homologies, and answers.
Dentro da resposta imune humoral encontram-se componentes que mantém a homeostase do organismo através docontrole de patógenos, por opsonização, quimiotaxia de células fagocíticas que facilita o processo de eliminaçãode corpos estranhos, ou na sua ausência, a formação de poros na membrana celular. Este conjunto de componentes moleculares de origem protéica são chamados de sistema complemento, que tem três vias de ativação (clássica, alternativa e lectinas), funciona como anafilatoxinas, reguladores e receptores. Esta revisão tem como objetivo discutir os vários componentes do sistema complemento na escala animal focando principalmente em peixes teleósteos e mamíferos como organismos modelos na busca de elucidar suas diferenças, homologias e respostas.
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Animais , Ativação do Complemento/imunologia , Peixes/imunologia , Proteínas do Sistema Complemento/imunologia , Via Alternativa do Complemento/imunologia , Via Clássica do Complemento/imunologia , Interações Hospedeiro-Patógeno/imunologia , Soro/imunologiaRESUMO
OBJECTIVE: Mice selected for a strong (AIRmax) or weak (AIRmin) acute inflammatory response present different susceptibilities to bacterial infections, autoimmune diseases and carcinogenesis. Variations in these phenotypes have been also detected in AIRmax and AIRmin mice rendered homozygous for Slc11a1 resistant (R) and susceptible (S) alleles. Our aim was to investigate if the phenotypic differences observed in these mice was related to the complement system. MATERIAL: AIRmax and AIRmin mice and AIRmax and AIRmin groups homozygous for the resistance (R) or susceptibility (S) alleles of the solute carrier family 11a1 member (Slc11a1) gene, formerly designated Nramp-1. METHODS AND RESULTS: While no difference in complement activity was detected in sera from AIRmax and AIRmin strains, all sera from AIRmax Slc11a1 resistant mice (AIRmax(RR)) presented no complement-dependent hemolytic activity. Furthermore, C5 was not found in their sera by immunodiffusion and, polymerase chain reaction and DNA sequencing of its gene demonstrated that AIRmax(RR) mice are homozygous for the C5 deficient (D) mutation previously described in A/J. Therefore, the C5D allele was fixed in homozygosis in AIRmax(RR) line. CONCLUSIONS: The AIRmax(RR) line is a new experimental mouse model in which a strong inflammatory response can be triggered in vivo in the absence of C5.
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Complemento C5 , Inflamação/genética , Camundongos Endogâmicos , Animais , Proteínas de Transporte de Cátions/genética , Proteínas de Transporte de Cátions/imunologia , Ativação do Complemento , Complemento C5/genética , Complemento C5/imunologia , Via Alternativa do Complemento/imunologia , Feminino , Predisposição Genética para Doença , Hemólise , Inflamação/imunologia , Masculino , Camundongos , Camundongos Endogâmicos/genética , Camundongos Endogâmicos/imunologiaRESUMO
PURPOSE: To evaluate the functional activity of the classical and alternative pathways of the complement system and the levels of C3, C4, and factor B during the first episode of meningococcal infection and during the convalescence period. PATIENTS AND METHODS: Ten Brazilian children ranging in age from 8 months to 8 years, admitted from 1991 to 1993 with a clinical-laboratory diagnosis of meningococcal meningitis, were studied during acute infection (up to 7 days from diagnosis) and during the convalescence period (1 to 6 months after the acute episode). C3, C4, and Factor B were measured using nephelometry, and the lytic activity of classical and alternative pathways were evaluated by a kinetic method and expressed as the time needed to lyse 50% of an erythrocyte suspension (T1/2, expressed in seconds). Low T1/2 values for classical and alternative pathways correlate with high activities of the classical and alternative complement pathways, respectively. RESULTS: A significant difference was observed between the alternative pathway lytic activity during infection and the convalescence period (282 vs 238 seconds, respectively, P = .01). No differences were detected in the other complement parameters analyzed. CONCLUSIONS: In the presence of meningococcal meningitis, the alternative pathway is preferentially activated. This is probably due to the greater ability of the meningococcal endotoxin to activate this pathway in vivo.
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Proteínas do Sistema Complemento/análise , Meningite Meningocócica/imunologia , Doença Aguda , Brasil , Criança , Pré-Escolar , Complemento C3/análise , Complemento C4/análise , Fator B do Complemento/análise , Via Alternativa do Complemento/imunologia , Via Clássica do Complemento/imunologia , Humanos , Lactente , Meningite Meningocócica/sangue , Valores de ReferênciaRESUMO
OBJETIVO: Avaliar a atividade funcional das vias clássica e alternativa do sistema complemento e os níveis de C3, C4 e fator B durante o primeiro episódio de infecção meningocócica e durante a convalescença. PACIENTES E MÉTODOS: Dez crianças brasileiras com idades entre 8 meses e 8 anos, admitidas de 1991 a 1993, com diagnóstico clínico-laboratorial de meningite meningocócica, foram estudadas durante infecção aguda (até 7 dias do diagnóstico) e no período de convalescença (entre 1 e 6 meses após). C3, C4 e fator B foram quantificados por nefelometria e a atividade lítica das vias clássica e alternativa foi avaliada por método cinético e expressa como tempo necessário para lisar 50% de uma suspensão de eritrócitos (T1/2, expresso em segundos). Baixos valores de T1/2 das vias clássica e alternativa se correlacionam com elevadas atividades de via clássica e via alternativa, respectivamente. RESULTADOS: Observaram-se diferenças significativas entre a atividade lítica da via alternativa durante a infecção e no período de convalescença (282 e 238 segundos, respectivamente, P= .01). Nenhuma diferença foi detectada nos outros parâmetros analisados. CONCLUSÕES: Na presença de meningite meningocócica a via alternativa é preferencialmente ativada, provavelmente devido à maior capacidade da endotoxina meningocócica para ativar esta via, in vivo.
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Humanos , Lactente , Pré-Escolar , Criança , Complemento C3 , Complemento C4 , Fator B do Complemento/análise , Via Alternativa do Complemento/imunologia , Via Clássica do Complemento/imunologia , Meningite Meningocócica/imunologia , Doença Aguda , Brasil , Ensaio de Atividade Hemolítica de Complemento , Convalescença , Meningite Meningocócica/sangue , Nefelometria e Turbidimetria , Valores de ReferênciaRESUMO
Trypanosoma cruzi trypomastigotes, but not epimastigotes, are normally resistant to the lytic effects of complement from vertebrate hosts susceptible to infection. This resistance facilitates parasite survival and infectivity. During the course of chronic infections, however, the vertebrate hosts produce antibodies that render the trypomastigotes sensitive to lysis, primarily via the alternative complement cascade and amplified by the classical pathway. Here, Greice Krautz, Jessica Kissinger and Antoniana Krettli summarize research on lytic antibodies, and on their respective target(s) on the T. cruzi surface. These targets are useful in tests aimed at the diagnosis of chronic Chagas disease for control of cure after specific treatment and for vaccine development.
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Anticorpos Antiprotozoários/imunologia , Doença de Chagas/imunologia , Via Alternativa do Complemento/imunologia , Trypanosoma cruzi/imunologia , Animais , Anticorpos Antiprotozoários/biossíntese , Antígenos de Protozoários/imunologia , Antígenos CD55/genética , Antígenos CD55/imunologia , Via Clássica do Complemento/imunologia , Regulação da Expressão Gênica no Desenvolvimento , Humanos , Camundongos , Trypanosoma cruzi/genéticaRESUMO
American tegumentary leishmaniasis is caused by Leishmania of the subgenera Leishmania and Viannia. In this paper, we demonstrate that promastigotes of these two subgenera display distinct characteristic patterns of complement sensitivity during growth in vitro. Using fresh normal human serum in lytic assays, we show that while promastigotes of two species of the subgenus Leishmania differentiate into forms that are more resistant to the lytic action of complement, promastigotes of three species of the subgenus Viannia remain sensitive to complement mediated lysis during all stages of their growth in vitro. Complement resistance of the subgenus Leishmania is temporary, reaching its peak at the beginning of the stationary phase of growth, and decreasing thereafter. By sodium dodecyl sulfate-polyacrylamide gel electrophoresis (SDS-PAGE) we detected in L. amazonensis (subgenus Leishmania), but not in L. guyanensis (subgenus Viannia), three polypeptides whose expression parallels the resistance of promastigotes to complement-mediated lysis.
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Via Alternativa do Complemento/imunologia , Leishmania/imunologia , Peptídeos/análise , Proteínas de Protozoários/análise , Animais , Eletroforese em Gel de Poliacrilamida , Humanos , Especificidade da Espécie , Fatores de TempoRESUMO
A un siglo de su descubrimiento por Bordet, se trata de poner un poco de orden en los mecanismos de activación del complemento a través de su hasta ahora conocidas rutas de activación clásica o de C1 y la vía alterna o de la properdina. Se hace además referencia a otras vías de activación descritas más recientemente como la activación iniciada por la lectina de unión a la manosa (MBL). Se destaca también la actividad de los componentes inhibidores o controladores, que frenan la actividad del sistema, evitando la producción de daños por la formación y liberación de péptidos con potente acción biológica derivados del mismo, tal el caso de las anafilatoxinas. Se hace además referencia a la presencia de receptores para el complemento, ubicados en la membrana de diversas células del sistema inmunológico, responsables de muchas de las principales actividades del sistema, como la fagocitosis de microorganismos a través de la unión de receptores para C3b (principal opsonina) sobre la membrana de las células fagocitarias
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Humanos , Proteínas do Sistema Complemento/fisiologia , Programas de Autoavaliação , Ativação do Complemento/imunologia , Inativadores do Complemento/imunologia , Complexo de Ataque à Membrana do Sistema Complemento/imunologia , Proteínas do Sistema Complemento/imunologia , Receptores de Complemento/imunologia , Via Alternativa do Complemento/imunologia , Via Clássica do Complemento/imunologiaRESUMO
A un siglo de su descubrimiento por Bordet, se trata de poner un poco de orden en los mecanismos de activación del complemento a través de su hasta ahora conocidas rutas de activación clásica o de C1 y la vía alterna o de la properdina. Se hace además referencia a otras vías de activación descritas más recientemente como la activación iniciada por la lectina de unión a la manosa (MBL). Se destaca también la actividad de los componentes inhibidores o controladores, que frenan la actividad del sistema, evitando la producción de daños por la formación y liberación de péptidos con potente acción biológica derivados del mismo, tal el caso de las anafilatoxinas. Se hace además referencia a la presencia de receptores para el complemento, ubicados en la membrana de diversas células del sistema inmunológico, responsables de muchas de las principales actividades del sistema, como la fagocitosis de microorganismos a través de la unión de receptores para C3b (principal opsonina) sobre la membrana de las células fagocitarias (AU)