RESUMO
HDACi are being used as a novel, therapeutic approach for leukemias and other hematological malignancies. However, their effect on immune cells remains ill-defined, as HDACi may impair immune surveillance. In this work, we demonstrate that TSA, VPA, and NaB inhibited IFN-γ production by CD56(dim) and CD56(bright) NK cells and NK cell-mediated cytotoxicity against K562 target cells. HDACi promoted minor NK cell apoptosis but inhibited nuclear mobilization of NF-κB p50, which was accompanied by a robust down-regulation of NKG2D and NKp46 on resting NK cells and of NKG2D, NKp44, NKp46, and CD25 on cytokine-activated NK cells. Decreased CD25 expression promoted a weakened IFN-γ secretion upon restimulation of NK cells with IL-2, whereas reduced expression of NKG2D and NKp46 was accompanied by an impaired NKG2D- and NKp46-dependent cytotoxicity. Moreover, NK cells from normal mice treated in vivo with TSA displayed a diminished expression of NK1.1, NKG2D, and NKp46 and secreted reduced amounts of IFN-γ upon ex vivo stimulation with cytokines. Thus, our preclinical results indicate that HDACi exert deleterious effects on NK cell function, which may weaken immune surveillance and facilitate relapse of the malignant disease in HDACi-treated patients.
Assuntos
Antineoplásicos/farmacologia , Butiratos/farmacologia , Inibidores de Histona Desacetilases/farmacologia , Ácidos Hidroxâmicos/farmacologia , Vigilância Imunológica/efeitos dos fármacos , Células Matadoras Naturais/efeitos dos fármacos , Ativação Linfocitária/efeitos dos fármacos , Animais , Antineoplásicos/efeitos adversos , Apoptose/efeitos dos fármacos , Linfócitos T CD4-Positivos/efeitos dos fármacos , Linfócitos T CD4-Positivos/imunologia , Linhagem Celular Tumoral , Células Cultivadas/efeitos dos fármacos , Células Cultivadas/imunologia , Células Cultivadas/metabolismo , Grânulos Citoplasmáticos/efeitos dos fármacos , Grânulos Citoplasmáticos/metabolismo , Citotoxicidade Imunológica , Inibidores de Histona Desacetilases/efeitos adversos , Humanos , Interferon gama/metabolismo , Interleucinas/farmacologia , Células Matadoras Naturais/imunologia , Células Matadoras Naturais/metabolismo , Camundongos , Camundongos Endogâmicos C57BL , Subfamília K de Receptores Semelhantes a Lectina de Células NK/biossíntese , Subfamília K de Receptores Semelhantes a Lectina de Células NK/genética , Receptor 1 Desencadeador da Citotoxicidade Natural/biossíntese , Receptor 1 Desencadeador da Citotoxicidade Natural/genética , VorinostatAssuntos
Fibrossarcoma/imunologia , Vigilância Imunológica , Fator de Necrose Tumoral alfa/farmacologia , Animais , Anticorpos Monoclonais , Sítios de Ligação , Resistência a Medicamentos/imunologia , Vigilância Imunológica/efeitos dos fármacos , Camundongos , Camundongos Endogâmicos BALB C , Camundongos Nus , Hibridização de Ácido Nucleico , RNA Mensageiro , Baço/imunologia , Células Tumorais Cultivadas , Fator de Necrose Tumoral alfa/biossíntese , Fator de Necrose Tumoral alfa/imunologiaRESUMO
Las células dendríticas epidérmicas Thy-1 positivas (CDE Thy-1) son un tipo celular recientemente descubierto en la epidermis de ratones. Estás células se caracterizan por presentar en su superficie el antígeno Thy-1, que hasta 1975 se había encontrado sólo en timocitos y células nerviosas. Las CDE Thy-1 expresan las glicoproteínas CD3 y gamma delta (* *) del receptor antígenico de linfocitos T, lo cual las relaciona consistentemente con este grupo celular. Hasta el presente se desconoce la función específica de este nuevo tipo celular. Sin embargo, experimentos in vitro han demostrado que estas células presentan citotoxicidad frente a los grupos de células tumorales. Por otra parte, pruebas in vivo demuestran que las CDE Thy-1 ejercen una función derreguladora en las repuestas de hipersensibilidad por contacto. Además su ubicación en el epitelio y la expresión del receptor antigénico **, han permitido asociarlas a mecanismos de vigilancia inmunológica de la integridad cutánea a través del reconocimiento antigénico de proteínas de stress